Os documentos de coronavírus de uma empresa misteriosa nas principais revistas médicas podem estar se revelando;

By Kelly Servick, Martin EnserinkJun. 2, 2020 , 7:55 PM

Science’s COVID-19 reporting is supported by the Pulitzer Center.

Em face disso, foi uma descoberta importante: os medicamentos antimaláricos divulgados pela Casa Branca como possíveis tratamentos com COVID-19 pareciam não apenas ineficazes, mas absolutamente mortais. Um estudo publicado em 22 de maio no The Lancet usou registros hospitalares adquiridos por uma empresa de análise de dados pouco conhecida chamada Surgisphere para concluir que pacientes com coronavírus em uso de cloroquina ou hidroxicloroquina eram mais propensos a apresentar ritmo cardíaco irregular – um efeito colateral conhecido considerado raro – e eram mais propensos a morrer no hospital.

Em alguns dias, alguns grandes estudos randomizados dos medicamentos – o tipo que pode provar ou refutar a análise do estudo retrospectivo – pararam.

O Solidarity, o megatrial potencial de tratamentos com COVID-19 da Organização Mundial da Saúde (OMS), interrompeu o recrutamento para seu braço de hidroxicloroquina, por exemplo. (Atualização: Em um briefing de 3 de junho, a OMS anunciou que retomaria esse braço do estudo.)

Mas, com a mesma rapidez, os resultados do Lancet começaram a ser revelados – e o Surgisphere, que forneceu dados de pacientes para outros dois artigos de alto nível do COVID-19, passou por um exame minucioso online de pesquisadores e detetives amadores. Eles apontaram muitas bandeiras vermelhas no jornal Lancet, incluindo o número surpreendente de pacientes envolvidos e detalhes sobre sua demografia e doses prescritas que parecem implausíveis. “Começou a aumentar e aumentar a credulidade”, diz Nicholas White, pesquisador da malária na Universidade Mahidol, em Bangcoc.

Hoje, o The Lancet emitiu uma Expressão de Preocupação (EOC) dizendo que “importantes questões científicas foram levantadas sobre dados” no artigo e observando que “uma auditoria independente da proveniência e validade dos dados foi encomendada pelos autores não afiliados à Surgisphere e está em andamento, com resultados esperados muito em breve. ”

 

Horas antes, o New England Journal of Medicine (NEJM) publicou seu próprio EOC sobre um segundo estudo usando dados do Surgisphere, publicado em 1º de maio. O artigo relatou que o uso de certos medicamentos para pressão arterial, incluindo inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), não pareceu aumentar o risco de morte entre pacientes com COVID-19, como sugeriram alguns pesquisadores. (Vários estudos analisando outros grupos de pacientes com COVID-19 apoiam os resultados da NEJM.) “Recentemente, foram levantadas preocupações substantivas sobre a qualidade das informações nesse banco de dados”, observou uma declaração da NEJM. “Pedimos aos autores que forneçam evidências de que os dados são confiáveis”.

Um terceiro estudo do COVID-19 usando dados do Surgisphere também atraiu fogo. Em uma pré-impressão publicada pela primeira vez no início de abril, o fundador e CEO da Surgisphere, Sapan Desai, e co-autores concluem que a ivermectina, um medicamento antiparasitário, reduziu drasticamente a mortalidade em pacientes com COVID-19. Na América Latina, onde a ivermectina está amplamente disponível, esse estudo levou funcionários do governo a autorizar o medicamento – embora com precauções – criando um aumento na demanda em vários países.

O Surgisphere, com sede em Chicago, não divulgou publicamente os dados subjacentes aos estudos, mas hoje Desai disse à Science por meio de um porta-voz que estava “organizando um acordo de confidencialidade que fornecerá aos autores do documento da NEJM o acesso a dados solicitado pela NEJM”.

Enquanto isso, as perguntas que circulam no jornal Lancet deixaram os líderes dos testes interrompidos de cloroquina ponderando se deveriam recomeçar. “O problema é que ficamos com todo o dano que foi causado”, diz White, um co-investigador de um teste de hidroxicloroquina para prevenção de COVID-19 que foi interrompido a pedido dos reguladores do Reino Unido na semana passada. As manchetes proclamando efeitos mortais dificultam o recrutamento de pacientes para estudos importantes, diz ele. “O mundo inteiro pensa agora que essas drogas são venenosas.”

Uma observação impressionante

 

Os co-autores de Desai no artigo da Lancet foram o cardiologista Mandeep Mehra do Hospital Brigham and Women (BWH) da Universidade de Harvard, o cardiologista Frank Ruschitzka do Hospital Universitário de Zurique e o cirurgião cardíaco Amit Patel, que listou afiliações com a Universidade de Utah e o Instituto de Pesquisa HCA em Nashville, Tennessee. Seu estudo descreveu uma análise dos dados de prontuários eletrônicos fornecidos pelo Surgisphere de pacientes já tratados para o COVID-19 em 671 hospitais em seis continentes.

De acordo com o artigo, a análise incluiu quase 15.000 pacientes prescritos com cloroquina ou hidroxicloroquina, isoladamente ou em combinação com uma classe de antibióticos sugerida para aumentar seus efeitos. Um grupo controle consistiu em mais de 81.000 pacientes que não haviam adquirido os medicamentos experimentais. Após controlar fatores potencialmente confusos, como idade, raça, doença preexistente e gravidade do COVID-19, os pesquisadores descobriram que o risco de morrer no hospital era de 9,3% no grupo controle, contra 23,8% nos que estavam recebendo hidroxicloroquina ao lado de um antibiótico – aparentemente a mais arriscada das combinações de tratamento. Os resultados ecoaram uma pré-impressão publicada no mês passado, com base em um grupo muito menor de pacientes nos centros médicos da U.S. Veterans Health Administration, que sugeriram um risco aumentado de morte para pacientes que receberam hidroxicloroquina isolada (embora não em combinação com um antibiótico).

 

Em 25 de maio, na mídia, o diretor-geral da OMS, Tedros Adhanom Ghebreyesus, citou os resultados do Lancet ao anunciar uma “pausa temporária” no braço de hidroxicloroquina do Solidariedade. Os reguladores da França e do Reino Unido também instruíram os investigadores, incluindo a equipe de White, a interromper a inscrição em testes do medicamento contra a malária. E a Sanofi, que fabrica a marca de hidroxicloroquina Plaquenil, disse que iria parar temporariamente de recrutar pacientes para os dois ensaios clínicos da droga.

Os autores do Lancet reconheceram que seus resultados precisavam ser confirmados em estudos randomizados mais rigorosos, mas em entrevista ao TRT World, um canal turco de notícias internacionais, Desai expressou confiança. “A verdadeira questão é: com dados como esse, precisamos mesmo de um estudo controlado randomizado?” ele disse.

Outros pesquisadores imediatamente questionaram a análise. O estudo não controla adequadamente a probabilidade de os pacientes que tomarem os medicamentos experimentais serem mais doentes do que os controles, diz Matthew Semler, médico intensivista da Universidade Vanderbilt. “Se você tem um médico sentado com dois pacientes com coronavírus, e o médico decide administrar um deles com hidroxicloroquina, eles o fazem por uma razão”, diz ele. O paciente pode estar contando com altos níveis de oxigênio suplementar, por exemplo, ou piorando com o tempo. Mas esses tipos de detalhes não estão disponíveis sobre os pacientes do estudo Lancet, observa ele.

Outros pesquisadores ficaram confusos com os próprios dados. Embora 66% dos pacientes tenham sido tratados na América do Norte, as doses relatadas tendem a ser mais altas do que as diretrizes estabelecidas pela Food and Drug Administration dos EUA, observa White. Os autores afirmam ter incluído 4402 pacientes na África, dos quais 561 morreram, mas parece improvável que os hospitais africanos tenham registros eletrônicos de saúde detalhados para tantos pacientes, diz White

O estudo também relatou mais mortes em hospitais australianos do que as estatísticas oficiais de mortes por COVID-19 do país, informou o The Guardian. Em 29 de maio, o The Lancet emitiu uma correção atualizando uma tabela suplementar e dizendo que um hospital designado para o grupo “Australásia” do estudo deveria ter sido designado para a Ásia. “Não houve mudanças nas conclusões do artigo”, diz o aviso de correção.

Aprofundando o ceticismo

A breve resposta deixou alguns pesquisadores frustrados. “Isso foi muito, muito chato, que o The Lancet apenas deixasse que eles escrevessem essa resposta absurda … sem abordar nenhuma das outras preocupações”, diz James Watson, estatístico da Mahidol que em 28 de maio publicou uma carta aberta ao jornal e os coautores do estudo, assinados por mais de 200 clínicos e pesquisadores, que solicitam a liberação dos dados do hospital do Surgisphere, uma validação independente dos resultados e a publicação dos comentários da revisão por pares que levaram à publicação da Lancet.

 

Hoje, muitos dos mesmos pesquisadores publicaram uma carta aberta à NEJM e aos autores do estudo sobre inibidores da ECA, citando problemas semelhantes no artigo da revista. A carta observa uma discrepância entre o pequeno número de hospitais em cada país que relatou compartilhar dados de pacientes com o Surgisphere e a alta proporção de casos confirmados de COVID-19 desses países relatados no estudo. Ele também observa inconsistências nos aumentos relatados no risco de morte por COVID-19 com o aumento da idade dos participantes.

Mehra e Patel se recusaram a falar aos repórteres sobre os vários documentos, encaminhando investigações à BWH, que divulgou uma declaração em nome de Mehra esta noite dizendo “independente do Surgisphere, os co-autores restantes dos estudos recentes publicados em The Lancet e The New England O Journal of Medicine iniciou revisões independentes dos dados usados ​​nos dois artigos, depois de conhecer as preocupações levantadas sobre a confiabilidade do banco de dados. ” (Ruschitzka, que está no jornal Lancet, ainda não respondeu aos pedidos da Science por Comente.)

 

As peculiaridades também aparecem no estudo da ivermectina, diz Carlos Chaccour, do Instituto de Saúde Global de Barcelona, ​​que conhece bem a droga porque está estudando seu papel potencial no controle de mosquitos. Há evidências de que a ivermectina possui propriedades antivirais, e um estudo de uma equipe australiana publicado na Antiviral Research em 3 de abril mostrou que inibe o SARS-CoV-2 em um tubo de ensaio. Uma pré-impressão de 6 de abril, em co-autoria de Patel, Desai e Mehra, juntamente com David Grainger, da Universidade de Utah, usou dados do Surgisphere coletados em 169 hospitais em todo o mundo entre 1 de janeiro e 1 de março. Ele incluiu três pacientes na África que receberam ivermectina – apesar de apenas dois casos de COVID-19 terem sido relatados em toda a África em 1º de março, observam Chaccour e dois colegas em uma publicação recente no blog.

Chaccour diz que depois de indagar sobre a discrepância, os autores publicaram uma segunda versão mais longa do manuscrito em 19 de abril, contendo dados coletados entre 1 de janeiro e 31 de março. (A primeira versão foi removida, mas Chaccour a arquivou no site de seu instituto.) O novo manuscrito continha dados de 704 pacientes COVID-19 tratados com ivermectina e 704 controles em 169 hospitais em três continentes. Ele relatou que a ivermectina reduziu a necessidade de ventilação mecânica em 65% e reduziu a taxa de mortalidade em 83%.

Mas a revisão teve outros problemas, escreveram Chaccour e seus colegas em seu blog. Por exemplo, a taxa de mortalidade para pacientes que receberam ventilação mecânica, mas sem ivermectina, foi de apenas 21%, o que é notavelmente baixo; uma série de casos recentes da área de Nova York descobriu que 88% dos pacientes com COVID-19 que precisavam de ventilação morreram. Além disso, os dados mostrados em uma figura eram muito diferentes dos relatados no texto. (A Science também tentou entrar em contato com Grainger, mas não recebeu resposta a um e-mail e ligação.)

O estudo da ivermectina teve um impacto significativo na América Latina, onde o medicamento é bem conhecido e frequentemente vendido sem receita para tratar a sarna, diz Chaccour. O Ministério da Saúde do Peru modificou seu protocolo de tratamento com COVID-19 para incluir ivermectina (assim como hidroxicloroquina) para casos leves e graves de COVID-19. A demanda pela droga no Peru aumentou e, no distrito de San Martín de Porres, a polícia confiscou 20.000 garrafas de ivermectina veterinária destinada a ser vendida para tratamentos em humanos. Em Trinidad, Bolívia, o governo da cidade pretendia distribuir mais de 350.000 doses gratuitas de ivermectina depois que o Ministério da Saúde do país autorizou seu uso contra o COVID-19. Médicos da República Dominicana, Peru e Chile, citando o tubo de ensaio e a pré-impressão do Surgisphere, dizem que realizaram ensaios informais de ivermectina com pacientes com COVID-19 e obtiveram bons resultados.

(Em um editorial convidado no The American Journal of Hygiene and Tropical Medicine, Chaccour e três colegas alertaram contra os riscos do uso de ivermectina sem evidências sólidas e exigiram ensaios clínicos rigorosos. Dezoito desses estudos estão em andamento, de acordo com o site ClinicalTrials.gov, incluindo um liderado por Chaccour em Pamplona, ​​Espanha.)

A escassa presença on-line do Surgisphere – o site não lista nenhum hospital parceiro por nome nem identifica seu conselho científico, por exemplo – provocou intenso ceticismo. O médico e empresário James Todaro, do fundo de investimento Blocktown Capital, questionou em um post do blog por que o enorme banco de dados do Surgisphere não parece ter sido usado em estudos de pesquisa revisados ​​por pares até maio. Outro post, do cientista de dados Peter Ellis, da empresa de consultoria de gerenciamento Nous Group, questionou como o LinkedIn poderia listar apenas cinco funcionários do Surgisphere – todos, exceto Desai, aparentemente sem experiência científica ou médica – se a empresa realmente fornecer software para centenas de hospitais para coordenar o processo. Coleta de dados sensíveis de prontuários eletrônicos. (Hoje de manhã, o número de funcionários no LinkedIn caiu para três.) E Chaccour se pergunta como uma empresa tão pequena conseguiu chegar a acordos de compartilhamento de dados com centenas de hospitais em todo o mundo que usam muitos idiomas e sistemas de gravação de dados, enquanto aderindo às regras de 46 países diferentes em ética e dados de pesquisa proteção.

O porta-voz da Desai respondeu às perguntas sobre a empresa dizendo que tem 11 funcionários e desenvolve seu banco de dados desde 2008. A Desai, por meio do porta-voz, também disse sobre o trabalho da empresa com dados de pacientes: “Usamos muita inteligência artificial e máquinas aprendendo a automatizar esse processo o máximo possível, que é a única maneira de uma tarefa como essa ser possível. ”

Qual o próximo?

O potencial da hidroxicloroquina no tratamento do COVID-19 se tornou um ponto de inflamação política, e as perguntas em torno do jornal Lancet forneceram novas forragens aos apoiadores da droga. O microbiologista francês Didier Raoult, cujos estudos amplamente criticados sugeriram um benefício do medicamento, ridicularizou o novo estudo em um vídeo publicado hoje, chamando os autores de “incompetentes”. Nas mídias sociais, alguns especularam que o jornal fazia parte de uma conspiração contra a hidroxicloroquina.

Para os cientistas que realizam ensaios randomizados de hidroxicloroquina, uma pergunta urgente tem sido como responder ao artigo e às muitas perguntas levantadas sobre o assunto. Alguns estudos não foram interrompidos. Um teste de hidroxicloroquina conhecido como ORCHID, financiado pelo Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos EUA, optou por continuar em execução depois que seu conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB) analisou dados de segurança de participantes já inscritos, diz Semler, co-investigador do o estudo.

O teste de solidariedade pausado pela OMS está aguardando uma revisão semelhante do seu DSMB, diz Soumya Swaminathan, principal cientista da organização. A pausa permitirá tempo para uma revisão de estudos publicados e dados provisórios do próprio Solidariedade, diz ela. A OMS interrompeu o julgamento para mostrar aos investigadores e aos possíveis participantes do estudo que a agência leva a sério os problemas de segurança, diz ela. “Queremos garantir às pessoas que a OMS não fez nenhum tipo de julgamento de valor sobre o uso da hidroxicloroquina”.

Mas alguns dizem que a OMS teve uma reação instintiva a um estudo questionável. “Este é um medicamento usado há décadas. Não sabemos nada sobre sua segurança ”, diz Miguel Hernán, epidemiologista de Harvard e co-investigador em um estudo em andamento de hidroxicloroquina na Espanha e na América Latina para a prevenção de COVID-19 em profissionais de saúde.

A polêmica tem sido uma distração infeliz, acrescenta Hernán. “Se você fizer algo tão inflamatório como esse sem uma base sólida, fará com que muitas pessoas percam tempo tentando entender o que está acontecendo.”

Chaccour diz que tanto o NEJM quanto o The Lancet deveriam ter examinado a procedência dos dados do Surgisphere mais de perto antes de publicar os estudos. “Aqui estamos no meio de uma pandemia com centenas de milhares de mortes, e as duas revistas médicas de maior prestígio nos falharam”, diz ele.

Com reportagem de Rodrigo Pérez Ortega, Charlie Piller e John Travis.

 

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