A (é) hora de partir da hidroxicloroquina!

5ª feira, 16 de julho de 2020

A saga da hidroxicloroquina e COVID-19: um conto preventivo

Neil W. Schluger, MD https://doi.org/10.7326/M20-5041

https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/M20-5041#.XxLomXWXNpc.facebook

Hilights:

  • A saga da hidroxicloroquina deve servir como um conto de advertência sobre a avaliação e promulgação de tratamentos durante situações de urgência;
  • O surgimento de servidores de pré-impressão, como o medRxiv, permitiu a disseminação generalizada de trabalhos que não foram submetidos a uma revisão cuidadosa.
  • Os resultados de pesquisas feitas com cuidado, como o ECR de Skipper e colegas, deram o exemplo de como devemos procurar terapias eficazes. Avaliar a utilidade da hidroxicloroquina em pacientes com doença muito leve. Os pesquisadores não encontraram diferença clínica ou estatisticamente significativa na mudança na gravidade dos sintomas ao longo de 14 dias em pessoas que receberam hidroxicloroquina em comparação com aquelas que não receberam.
  • A aparente ineficácia da hidroxicloroquina como tratamento da COVID-19 não deve ser uma surpresa. De todos os novos medicamentos que entram nas fases clínicas dos testes, cerca de 90% não conseguem demonstrar eficácia e segurança.
  • É hora de partir da hidroxicloroquina!

A pandemia da COVID-19, enfatizou todos os componentes de nossos sistemas de saúde e saúde pública com enorme pressão para identificar terapias eficazes.

A saga da hidroxicloroquina deve servir como um conto de advertência sobre a avaliação e promulgação de tratamentos durante situações de urgência;

A COVID-19 não é a primeira situação desse tipo e, infelizmente, não será a última!

Devemos examinar cuidadosamente não apenas o que sabemos sobre a hidroxicloroquina, mas também como aprendemos, a disseminamos e a colocamos em prática.

No início da pandemia do COVID-19, a hidroxicloroquina rapidamente passou a ser amplamente utilizada com base em evidências muito reduzidas – um ensaio randomizado muito pequeno (1) e um pequeno estudo observacional mal feito (2), ambos originalmente publicados em um servidor de pré-impressão, do que publicado na literatura revisada por pares.

Sociedades profissionais, agências de saúde pública e muitos políticos sem experiência em ciência ou medicina permitiram, endossaram ou promoveram o uso da hidroxicloroquina. A esperança era que, apesar das evidências muito limitadas, fosse realmente eficaz e a disponibilidade de tratamento promissor tranquilizasse o público. O número de prescrições para a hidroxicloroquina nos Estados Unidos disparou.

No início de maio de 2020, dois grandes estudos observacionais de coorte que não encontraram associação entre a administração de hidroxicloroquina e a taxa de morte ou insuficiência respiratória em pacientes hospitalizados com COVID-19 foram publicados em periódicos importantes (3, 4). Esses estudos apoiaram as recomendações do National Institutes of Health de que a hidroxicloroquina fosse usada apenas no contexto de ensaios clínicos e não em cuidados de rotina.

Até o momento, muito poucos ensaios clínicos randomizados (ECR) adequadamente acionados sobre a eficácia e segurança da hidroxicloroquina no manejo da COVID-19 foram publicados na literatura revisada por pares.

Os comunicados à imprensa relataram resultados negativos de dois grandes ECRs patrocinados pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo consórcio RECOVERY do Serviço Nacional de Saúde do Reino Unido (5, 6).

Os métodos planejados para esses ensaios parecem ser rigorosos, mas os resultados ainda não apareceram como pré-impressões ou em revistas especializadas.

Um ECR de hidroxicloroquina como profilaxia pós-exposição não mostrou nenhum benefício na prevenção de progressão para doença (7), e um segundo ECR em pacientes com doença leve a moderada também não conseguiu demonstrar uma conversão mais rápida para o status viral negativo em pacientes tratados com hidroxicloroquina (8).

Nesse contexto, o estudo de Skipper e colaboradores (9) é uma adição bem-vinda. Os investigadores estabeleceram para si uma tarefa desafiadora. Eles procuraram avaliar a utilidade da hidroxicloroquina em pacientes com doença muito leve. Isso criou obstáculos operacionais significativos relacionados à realização de um estudo em um momento em que as visitas pessoais eram difíceis, se não impossíveis, e a escassez de testes dificultava bastante a confirmação do diagnóstico de COVID-19 em pacientes com doença muito leve. O estudo possui limitações claras relacionadas a esses problemas. Embora 82% dos pacientes apresentem COVID-19 confirmado em laboratório ou documentação de contato próximo com um caso confirmado, apenas 58% dos participantes do estudo receberam o teste COVID-19. O resultado primário, que foi alterado durante o estudo com a permissão do conselho de monitoramento de dados e segurança, contou com uma ferramenta nova e não validada anteriormente para avaliação dos sintomas. No entanto, o estudo usou um placebo mascarado, e o acompanhamento foi excelente. Os pesquisadores não encontraram diferença clínica ou estatisticamente significativa na mudança na gravidade dos sintomas ao longo de 14 dias em pessoas que receberam hidroxicloroquina em comparação com aquelas que não receberam. Os efeitos colaterais da medicação, embora menores, foram mais comuns no grupo tratado com hidroxicloroquina. Como esperado em uma população relativamente jovem com doença leve e pouca doença comórbida, as internações eram incomuns no geral e não diferiam estatisticamente entre os dois grupos. Os pesquisadores não encontraram diferença clínica ou estatisticamente significativa na mudança na gravidade dos sintomas ao longo de 14 dias em pessoas que receberam hidroxicloroquina em comparação com aquelas que não receberam. Os efeitos colaterais da medicação, embora menores, foram mais comuns no grupo tratado com hidroxicloroquina. Como esperado em uma população relativamente jovem com doença leve e pouca doença comórbida, as internações eram incomuns no geral e não diferiam estatisticamente entre os dois grupos.

Tomado em conjunto com outros ECRs publicados, o estudo atual de Skipper e colaboradores (9) fornece fortes evidências de que a hidroxicloroquina não oferece benefício em pacientes com doença leve. Se os resultados revisados ​​por pares confirmarem os relatórios preliminares de nenhum benefício em pacientes mais doentes nos estudos do National Institutes of Health e RECOVERY, a saga da hidroxicloroquina e do COVID-19 provavelmente atingirá seu triste fim.

A aparente ineficácia da hidroxicloroquina como tratamento da COVID-19 não deve ser uma surpresa. De todos os novos medicamentos que entram nas fases clínicas dos testes, cerca de 90% não conseguem demonstrar eficácia e segurança.

Em termos mais simples, muitas boas idéias em medicina não funcionam. Não há vergonha em reconhecer isso. Mas há lições mais profundas a serem aprendidas com a experiência da hidroxicloroquina na atual pandemia.

Londres e Kimmelman (10) argumentaram de forma convincente que os padrões de pesquisa não devem ser reduzidos durante uma pandemia. No entanto, existem enormes desafios para conduzir e relatar pesquisas em tempos como esses. Os hospitais sobrecarregados com a prestação de cuidados clínicos têm pouca capacidade disponível para realizar pesquisas rigorosas. Pacientes, médicos e políticos têm estado desesperados por terapias eficazes e muito dispostos a confiar em poucas evidências científicas. Grupos individuais e hospitais lançaram dezenas de ensaios que nunca atingiram suas metas de inscrição devido à falta de coordenação e cooperação entre pesquisadores concorrentes e sistemas de saúde. O surgimento de servidores de pré-impressão, como o medRxiv, permitiu a disseminação generalizada de trabalhos que não foram submetidos a uma revisão cuidadosa. Revistas de prestígio têm trabalhado febrilmente para revisar rapidamente estudos que poderiam ter impacto imediato, mas ocasionalmente foram vítimas de engano, prejudicando a confiança do público em seu status de árbitros e apresentadores de fatos objetivos. A comunidade científica precisa fazer um bom balanço sobre a sua performance para enfrentar os desafios da pandemia e como ela enfrentará esses desafios em futuras pandemias que certamente surgirão.

Infelizmente, a pandemia da COVID-19 está longe de terminar, mas o surgimento de dados de ECRs bem executados é um desenvolvimento bem-vindo. Os resultados de pesquisas feitas com cuidado, como o ECR de Skipper e colegas, deram o exemplo de como devemos procurar terapias eficazes.

É hora de partir da hidroxicloroquina!

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Este artigo foi publicado em Annals.org em 16 de julho de 2020.

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