CCDENC Acesso livre

Pesquisa

Tratamentos medicamentosos para covid-19: revisão sistemática viva e metanálise de rede

BMJ 2020 ; 370 doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m2980 (Publicado em 30 de julho de 2020)Cite-o como: BMJ 2020; 370: m2980

  1. Reed AC Siemieniuk , metodologista, internista 1 * ,  
  2. Jessica J Bartoszko , metodologista 1 * ,  
  3. Long Ge , metodologista 2 * ,  
  4. Dena Zeraatkar , metodologista 1 * ,  
  5. Ariel Izcovich , metodologista, internista 3 ,  
  6. Hector Pardo-Hernandez , metodologista 4 5 ,  
  7. Bram Rochwerg , metodologista, médico intensivista 1 6 ,  
  8. François Lamontagne , metodologista, médico intensivista 7 ,  
  9. Mi Ah Han , metodologista 8 ,  
  10. Elena Kum , metodologista 1 ,  
  11. Qin Liu , professor 9 10 ,  
  12. Arnav Agarwal , methodologist, internista 1 11 ,  
  13. Thomas Agoritsas , metodologista, internista 1 12 ,  
  14. Paul Alexander , metodologista , professor assistente 1 ,  
  15. Derek K Chu , methodologist, imunologista 1 6 ,  
  16. Rachel Couban , bibliotecária 13 ,  
  17. Andrea Darzi , metodologista 1 ,  
  18. Tahira Devji , metodologista 1 ,  
  19. Bo Fang , metodologista 9 10 ,  
  20. Carmen Fang , enfermeira registrada 14 ,  
  21. Signe Agnes Flottorp , pesquisadora sênior 15 16 ,  
  22. Farid Foroutan , metodologista 1 17 ,  
  23. Diane Heels-Ansdell , estatística 1 ,  
  24. Kimia Honarmand , metodologista, médica intensivista 3 ,  
  25. Liangying Hou , médico candidato 2 ,  
  26. Xiaorong Hou , bibliotecário 18 ,  
  27. Quazi Ibrahim , estatístico 1 ,  
  28. Mark Loeb , methodologist, doença infecciosa médico 1 6 ,  
  29. Maura Marcucci , metodologista, internista 1 6 ,  
  30. Shelley L. McLeod , metodologista , professor assistente 19 20 ,  
  31. Sharhzad Motaghi , metodologista 1 ,  
  32. Srinivas Murthy , professor associado clínico , cuidados intensivos pediátricos, médico de doenças infecciosas 21 ,  
  33. Reem A Mustafa , professor associado , nefrologista 1 22 ,  
  34. John D Neary , metodologista, internista 3 ,  
  35. Anila Qasim , pesquisadora associada 1 ,  
  36. Gabriel Rada , metodologista 23 24 ,  
  37. Irbaz Bin Riaz , metodologista, internista 25 ,  
  38. Behnam Sadeghirad , professor assistente 1 13 ,  
  39. Nigar Sekercioglu , professor assistente 1 ,  
  40. Lulu Sheng , metodologista 9 10 ,  
  41. Charlotte Switzer , metodologista 1 ,  
  42. Britta Tendal , metodologista 26 ,  
  43. Lehana Thabane , professora 1 ,  
  44. George Tomlinson , bioestatístico sênior 27 ,  
  45. Tari Turner , pesquisador sênior 26 ,  
  46. Per O Vandvik , metodologista, internista 14 ,  
  47. Robin WM Vernooij , metodologista 28 29 ,  
  48. Andrés Viteri-García , metodologista 23 30 ,  
  49. Ying Wang , metodologista, farmacêutico 1 ,  
  50. Liang Yao , metodologista 1 ,  
  51. Zhikang Ye , metodologista, farmacêutico 1 ,  
  52. Gordon H Guyatt , metodologista, internista 1 6 ,  
  53. Romina Brignardello-Petersen , metodologista 1

Afiliações de autores

  1. Correspondências para: R Siemieniuk reed.siemieniuk@medportal.ca
  • Aceito em 23 de julho de 2020

Resumo

Objetivo Comparar os efeitos dos tratamentos para a doença de coronavírus 2019 (covid-19).

Revisão sistemática do Design Living e meta-análise de rede.

Fontes de dados Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA COVID-19 Research Articles Downloadable Database, que inclui 25 bancos de dados eletrônicos e seis bancos de dados chineses adicionais até 20 de julho de 2020.

Seleção do estudo Ensaios clínicos randomizados em que pessoas com suspeita, provável ou confirmação de covid-19 foram randomizadas para tratamento medicamentoso ou tratamento padrão ou placebo. Pares de revisores selecionados independentemente artigos potencialmente elegíveis.

Métodos Após a abstração de dados duplicados, foi realizada uma meta-análise da rede de efeitos aleatórios bayesianos. O risco de viés dos estudos incluídos foi avaliado usando uma modificação da ferramenta Cochrane risk of viés 2.0, e a certeza das evidências usando a classificação da abordagem de avaliação, desenvolvimento e avaliação das recomendações (GRADE). Para cada resultado, as intervenções foram classificadas em grupos do mais ao menos benéfico ou prejudicial, seguindo as orientações do GRADE.

Resultados23 ensaios clínicos randomizados foram incluídos na análise realizada em 26 de junho de 2020. A certeza das evidências para a maioria das comparações foi muito baixa devido ao risco de viés (falta de cegamento) e imprecisão grave. Os glicocorticóides foram a única intervenção com evidência de redução da morte em comparação com o atendimento padrão (diferença de risco 37 a menos por 1.000 pacientes, intervalo credível de 95% 63 a 11 a menos, segurança moderada) e ventilação mecânica (31 a menos por 1.000 pacientes, 47 a menos menos 9, segurança moderada). Essas estimativas são baseadas em evidências diretas; as estimativas de rede para glicocorticóides em comparação com o tratamento padrão foram menos precisas devido à heterogeneidade da rede. Três medicamentos podem reduzir a duração dos sintomas em comparação com o tratamento padrão: hidroxicloroquina (diferença média de -4,5 dias, baixa certeza), remdesivir (-2,6 dias, certeza moderada) e lopinavir-ritonavir (-1,2 dias, baixa certeza). A hidroxicloroquina pode aumentar o risco de eventos adversos em comparação com outras intervenções, e o remdesivir provavelmente não aumenta substancialmente o risco de efeitos adversos que levam à descontinuação do medicamento. Nenhuma outra intervenção incluiu pacientes suficientes para interpretar significativamente os efeitos adversos que levaram à descontinuação do medicamento.

Conclusão Os glicocorticóides provavelmente reduzem a mortalidade e a ventilação mecânica em pacientes com covid-19 em comparação com o tratamento padrão. A eficácia da maioria das intervenções é incerta, porque a maioria dos ensaios clínicos randomizados até o momento foi pequena e possui importantes limitações no estudo.

Registro de revisão sistemática Esta revisão não foi registrada. O protocolo está incluído como um complemento.

Nota dos leitores Este artigo é uma revisão sistemática viva que será atualizada para refletir evidências emergentes. As atualizações podem ocorrer por até dois anos a partir da data da publicação original.

Introdução

Em 24 de julho de 2020, mais de 15,6 milhões de pessoas foram infectadas pelo vírus do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), o vírus responsável pela doença do coronavírus 2019 (covid-19); destes, 636 000 morreram. 1 Apesar dos grandes esforços para identificar intervenções eficazes para a prevenção e tratamento da covid-19, que resultaram em quase 1800 ensaios concluídos ou em andamento, 2 as evidências para um tratamento eficaz permanecem limitadas.

Diante das pressões de uma pandemia global, os profissionais de saúde em todo o mundo estão prescrevendo medicamentos off label para os quais existem apenas evidências de qualidade muito baixa. O resultado – e esse certamente parece ser o caso do exemplo bem divulgado de hidroxicloroquina – pode não ser benéfico, mas de danos consideráveis. Resumos oportunos de evidências e diretrizes associadas podem melhorar o problema. 3 Médicos, pacientes, órgãos de orientação e agências governamentais também estão enfrentando os desafios de interpretar os resultados de estudos publicados a uma taxa nunca encontrada anteriormente. Esse ambiente torna necessário produzir resumos bem desenvolvidos que distinguem mais evidências confiáveis ​​de evidências menos confiáveis.

Revisões sistemáticas vivas e metanálises de rede lidam com a principal limitação das revisões tradicionais – a de fornecer uma visão geral das evidências relevantes apenas em um momento específico. 4Isso é crucial no contexto da covid-19, em que a melhor evidência está mudando constantemente. A capacidade de uma meta-análise de rede viva de apresentar uma visão completa, ampla e atualizada das evidências o torna ideal para informar o desenvolvimento de recomendações de práticas. A metanálise de rede, em vez da metanálise aos pares, fornece informações úteis sobre a eficácia comparativa dos tratamentos que não foram testados frente a frente. A falta de tais comparações diretas certamente limitará as inferências no cenário da covid-19. Além disso, a incorporação de evidências indiretas pode fortalecer as evidências nas comparações testadas frente a frente. 5

Nesta revisão sistemática viva e metanálise de rede, comparamos os efeitos dos tratamentos medicamentosos para a covid-19. Esta revisão faz parte do projeto BMJ Rapid Recommendations, um esforço colaborativo da MAGIC Evidence Ecosystem Foundation ( www.magicproject.org ) e The BMJ . Nossa revisão sistemática de vida e metanálise de rede informarão diretamente o BMJ Rapid Recommendations 6 sobre tratamentos de covid-19, iniciados para fornecer orientações confiáveis, acionáveis ​​e vivas para clínicos e pacientes logo após a disponibilização de evidências novas e que possam mudar a prática. Esta revisão sistemática informa uma Recomendação Rápida do BMJ ( caixa 1 ).

Caixa 1

Recursos vinculados neste cluster do BMJ Rapid Recommendations

  • Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, et al. Remdesivir para covid-19 grave: uma diretriz de prática clínica. BMJ 2020; 370: m2924

  • Resumo dos resultados do processo de Recomendação Rápida

  • Siemieniuk RAC, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Tratamentos medicamentosos para covid-19: revisão sistemática viva e meta-análise de rede. BMJ 2020; 370: m2980, doi: 10.1136 / bmj.m2980

  • Revisão e metanálise em rede de todos os estudos randomizados disponíveis que avaliaram tratamentos medicamentosos para covid-19

  • Versão expandida dos métodos, processos e resultados com recomendações em várias camadas, resumos de evidências e auxílios à decisão para uso em todos os dispositivos

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Métodos

Um protocolo fornece os métodos detalhados desta revisão sistemática, incluindo todas as atualizações (consulte o arquivo suplementar). Nós relatamos esta revisão sistemática viva seguindo as diretrizes dos itens de relatório preferidos para revisões sistemáticas e lista de verificação de meta-análises (PRISMA) para meta-análises de rede. 7 Uma revisão sistemática viva é uma síntese cumulativa que é atualizada regularmente à medida que novas evidências se tornam disponíveis. 8 Os painéis de diretrizes do BMJ Rapid Recommendations aprovaram todas as decisões relevantes para a síntese de dados.

Critérios de elegibilidade

Foram incluídos ensaios clínicos randomizados em pessoas com suspeita, provável ou confirmada covid-19 que compararam medicamentos para tratamento entre si ou contra nenhuma intervenção, placebo ou tratamento padrão. Incluímos ensaios, independentemente do status da publicação (revisão por pares, no prelo ou pré-impressão) ou idioma. Nenhuma restrição foi aplicada com base na gravidade da doença ou cenário e incluímos ensaios de medicamentos chineses se o medicamento compreender uma ou mais moléculas específicas com uma dosagem de peso molecular definida.

Foram excluídos ensaios clínicos randomizados que avaliaram vacinação, produtos sangüíneos, nutrição, fitoterápicos chineses tradicionais que incluem mais de uma molécula ou molécula sem dosagem ponderada molecular específica e intervenções de assistência não medicamentosa. Ensaios incluindo pacientes com covid-19 que avaliaram essas intervenções foram identificados e categorizados separadamente.

Fontes de informação

Realizamos pesquisas diárias de segunda a sexta-feira nos Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC) COVID-19 – Base de dados para download de artigos de pesquisa para estudos elegíveis – o banco de dados mais abrangente de artigos de pesquisa covid-19. 9 O banco de dados inclui 25 fontes bibliográficas e cinzentas da literatura: Medline (Ovid e PubMed), PubMed Central, Embase, CAB Abstracts, Global Health, PsycInfo, Cochrane Library, Scopus, Pesquisa acadêmica completa, África, CINAHL, ProQuest Central, SciFinder , Biblioteca Virtual em Saúde, LitCovid, site da OMS covid-19, site do CDC covid-19, Eurosurveillance, China CDC Weekly, Biblioteca Digital de Segurança Interna, ClinicalTrials.gov, bioRxiv (preprints), medRxiv (preprints), chemRxiv (preprints), e SSRN (pré-impressões).

As pesquisas diárias são projetadas para corresponder à programação de atualização do banco de dados e capturar estudos elegíveis no dia ou no dia seguinte à publicação. Para identificar ensaios clínicos randomizados, filtramos os resultados do banco de dados do CDC por meio de um modelo de aprendizado de máquina validado e altamente sensível. 10 Rastreamos as pré-impressões de ensaios clínicos randomizados até a publicação e atualizamos os dados para corresponder aos da publicação revisada por pares quando existiam correções e retrações discrepantes e reconciliadas.

Além disso, pesquisamos seis bancos de dados chineses a cada duas semanas: Wanfang, Literatura Biomédica Chinesa, Infraestrutura Nacional de Conhecimento da China, VIP, Rede de Revistas Médicas da China (pré-impressões) e ChinaXiv (pré-impressões). Nós adaptamos os termos de pesquisa para covid-19 desenvolvidos pelo CDC para o idioma chinês. Para a pesquisa de literatura chinesa, também incluímos termos de pesquisa para ensaios randomizados. O arquivo suplementar inclui a estratégia de busca na literatura chinesa.

Monitoramos continuamente os serviços de recuperação de evidências vivas. Isso incluiu o Repositório Visão Geral da Evidência (L-OVE) COVID-19 da Fundação Epistemonikos e o Mapa Sistemático e de Vida da Evidência COVID-19 do Instituto Norueguês de Saúde Pública, em colaboração com o Cochrane Canada Centre da Universidade McMaster . 11

Pesquisamos todas as fontes de informação em inglês de 1 de dezembro de 2019 a 20 de julho de 2020 e a literatura chinesa desde a concepção dos bancos de dados até 20 de julho de 2020.

Seleção do estudo

Usando um software de revisão sistemática, Covidence, 12 pares de revisores, após exercícios de treinamento e calibração, examinaram independentemente todos os títulos e resumos, seguidos pelos textos completos dos ensaios identificados como potencialmente elegíveis. Um terceiro revisor julgou conflitos.

Coleção de dados

Para cada estudo elegível, pares de revisores, após exercícios de treinamento e calibração, extraíram os dados independentemente usando um formulário de extração de dados padronizado e testado por piloto. Os revisores coletaram informações sobre as características do estudo (registro do estudo, status da publicação, status do estudo, design), características do paciente (país, idade, sexo, tabagismo, comorbidades, cenário e tipo de atendimento e gravidade dos sintomas da covid-19 para estudos de tratamento ) e resultados de interesse (médias ou medianas e medidas de variabilidade para resultados contínuos e o número de participantes analisados ​​e o número de participantes que experimentaram um evento com resultados dicotômicos). Os revisores resolveram discrepâncias por discussão e, quando necessário, com adjudicação por terceiros.

Os resultados de interesse foram selecionados com base na importância para os pacientes e foram informados por especialistas clínicos na equipe de revisão sistemática e no painel de diretrizes vinculado responsável pelas Recomendações Rápidas do BMJ . 13O painel inclui especialistas clínicos não conflituosos, recrutados para garantir a representação global, e pacientes-parceiros. Os resultados foram classificados de 1 a 9 com base na importância de pacientes individuais (9 sendo o mais importante) e incluímos qualquer resultado classificado como 7 ou mais por qualquer membro do painel. Os desfechos selecionados incluíram mortalidade (mais próxima a 90 dias), ventilação mecânica (número total de pacientes, mais de 90 dias), eventos adversos que levaram à descontinuação (em 28 dias), depuração viral (mais próxima a 7 dias, 3 dias de qualquer maneira), duração tempo de internação, unidade de terapia intensiva (UTI), tempo para resolução dos sintomas ou melhora clínica e tempo para liberação viral. A depuração viral aos sete dias e o tempo até a depuração viral foram incluídos porque ambos podem ser substitutos da transmissibilidade, embora isso seja incerto. 14

Devido aos relatórios inconsistentes observados nos ensaios, nas atualizações, usaremos uma hierarquia para o resultado da ventilação mecânica, na qual incluiremos informações do número total de pacientes que receberam ventilação durante um período, se disponível (conforme feito para esta análise), mas também incluiremos o número no momento em que a maioria dos pacientes foi ventilada mecanicamente, se essa é a única maneira pela qual esse resultado é relatado.

Risco de viés em estudos individuais

Para cada estudo elegível, os revisores, após exercícios de treinamento e calibração, usaram uma revisão da ferramenta Cochrane para avaliar o risco de viés em estudos randomizados (RoB 2.0) 15classificar os ensaios como: i) baixo risco de viés; ii) algumas preocupações – provavelmente baixo risco de viés; iii) algumas preocupações – provavelmente alto risco de viés; ou iv) alto risco de viés, nos seguintes domínios: viés decorrente do processo de randomização; viés devido a saídas da intervenção pretendida; desvio de dados de resultados ausentes; viés na medição do resultado; viés na seleção dos resultados relatados, incluindo desvios do protocolo registrado; e viés decorrente da rescisão antecipada do benefício. Avaliamos os estudos com alto risco de viés em geral, se um ou mais domínios foram classificados como algumas preocupações – provavelmente alto risco de viés ou alto risco de viés e como baixo risco de viés, se todos os domínios foram classificados como algumas preocupações – provavelmente baixo risco de viés ou baixo risco de viés. Os revisores resolveram discrepâncias por discussão e, quando não possível,

Síntese de dados

Realizamos a metanálise da rede usando uma estrutura bayesiana. 16 Neste relatório, realizamos uma meta-análise em rede de tratamentos medicamentosos para a covid-19 que incluiu todos os pacientes, independentemente da gravidade da doença.

Medidas de resumo

Resumimos o efeito das intervenções nos resultados dicotômicos usando o odds ratio e o intervalo credível correspondente de 95%. Para resultados contínuos, usamos a diferença média e o intervalo credível correspondente de 95% em dias para o tempo de internação na UTI e a duração da ventilação mecânica, porque esperávamos durações semelhantes nos ensaios clínicos randomizados. Para o tempo até a resolução dos sintomas e o tempo de internação hospitalar, primeiro realizamos as análises usando a razão de medida de efeito relativo das médias e o intervalo credível correspondente de 95% antes de calcular a diferença média em dias, porque esperávamos uma variação substancial entre os estudos. 17

Nós de tratamento

Os tratamentos foram agrupados em nós comuns com base na molécula e não na dose ou duração. Para os braços de intervenção com mais de um medicamento, criamos um nó separado e incluímos medicamentos da mesma classe dentro do mesmo nó. Cloroquina e hidroxicloroquina foram incluídas no mesmo nó para efeitos específicos da covid-19 e separadas para efeitos adversos independentes da doença. Traçamos parcelas de rede usando o networkplot comando do Stata versão 15.1 (StataCorp, College Station, TX), com espessura de linhas entre nós e tamanho dos nós com base no número de estudos. 18

Análise estatística

Para a maioria dos resultados, realizamos meta-análises de rede de efeitos aleatórios usando uma estrutura bayesiana com os mesmos antecedentes para os parâmetros de variância e efeito. 16 Para redes com resultados particularmente esparsos, realizamos meta-análise de redes de efeito fixo. 19 Utilizamos um parâmetro anterior plausível para variância e um anterior uniforme para o parâmetro de efeito sugerido em um estudo anterior com base em dados empíricos. 20 Para todas as análises, usamos três cadeias de Markov com 100.000 iterações após um burn-in inicial de 10.000 e um desbaste de 10. Usamos modelos de divisão de nós para avaliar a incoerência local e obter estimativas indiretas. 21 Todas as meta-análises de rede foram realizadas usando o gemtcpacote da versão R 4.0.0 (RStudio, Boston, MA). 22

Alguns nós de tratamento com poucos participantes totais e poucos eventos totais resultaram em estimativas de efeitos altamente implausíveis e extremamente imprecisas. Decidimos, portanto, incluir apenas tratamentos que incluíssem pelo menos 100 pacientes ou tivessem pelo menos 20 eventos. Para essa iteração, as análises incluíram nós de tratamento com menos de 100 pacientes e 20 eventos, mas os resultados não são relatados.

Certeza da evidência

Avaliamos a certeza das evidências usando a classificação das recomendações de avaliação, desenvolvimento e avaliação (GRADE) para a meta-análise de rede. 5 23 24 Duas pessoas com experiência no uso do GRADE classificaram cada domínio para cada comparação separadamente e resolveram discrepâncias por consenso. Classificamos a certeza para cada comparação e resultado como alta, moderada, baixa ou muito baixa, com base em considerações de risco de viés, inconsistência, indireto, viés de publicação, intransitividade, incoerência (diferença entre efeitos diretos e indiretos) e imprecisão. 24 Os julgamentos de imprecisão para essa revisão sistemática foram feitos usando uma abordagem minimamente contextualizada, com um efeito nulo como limiar de importância. 25A abordagem minimamente contextualizada considera apenas se os intervalos credíveis incluem o efeito nulo e, portanto, não considera se os efeitos plausíveis, capturados por intervalos confiáveis, incluem efeitos importantes e triviais. 25 Criamos resumos de evidências GRADE (tabelas Resumo das descobertas) na plataforma de autoria e publicação do MAGIC ( www.magicapp.org ) para fornecer formatos amigáveis ​​para clínicos e pacientes e permitir a reutilização no contexto das diretrizes de prática clínica para pacientes -19.

interpretação de resultados

Para facilitar a interpretação dos resultados, calculamos efeitos absolutos para os resultados nos quais a medida sumária era uma razão de chances ou razão de médias. Para os desfechos mortalidade e ventilação mecânica, usamos os riscos da linha de base do banco de dados Internacional Respiratório Agudo Grave e Infecção Emergente COVID-19. 26 Para todos os outros desfechos, usamos a mediana de todos os estudos em que os participantes receberam padrão de atendimento para calcular o risco basal de cada desfecho, sendo cada estudo igualmente ponderado. Calculamos efeitos absolutos usando o modelo de riscos transitivos 27 usando o pacote R2jags em R. 28

Para cada resultado, classificamos os tratamentos em grupos do mais ao menos eficaz, usando a estrutura minimamente contextualizada, que se concentra nas estimativas do efeito do tratamento e na certeza das evidências. 29

Análise de subgrupos e sensibilidade

Quando uma comparação foi dominada por um único estudo (definido como mais de 90% de contribuição em efeitos fixos), realizamos nossa análise primária com um modelo de efeitos fixos para essa comparação. 19 Planejamos realizar análises de subgrupos de pré-impressões versus estudos revisados ​​por pares e alto ou baixo risco de viés. Realizaremos análises adicionais de subgrupos no futuro, se orientadas pelos painéis de diretrizes independentes vinculados e recomendados; neste caso, não havia tal direção.

Envolvimento do paciente e do público

Os pacientes foram envolvidos na interpretação dos resultados e na geração de recomendações paralelas, como parte da iniciativa do BMJ Rapid Recommendations.

Resultados

Após a triagem de 7285 títulos e resumos e 122 textos completos, foram identificados 32 ensaios clínicos randomizados controlados que avaliaram o tratamento medicamentoso em 20 de julho de 2020 ( fig. 1 ). 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 As pesquisas nos serviços de recuperação de evidências vivas identificaram um estudo controlado randomizado adicional elegível. 52Dezoito ensaios clínicos randomizados foram publicados em revistas especializadas e 14 apenas como pré-impressões. A maioria dos estudos foi registrada (30/32; 94%), publicada em inglês (30/32; 94%), e avaliou o tratamento em pacientes internados no hospital com covid-19 (28/32; 88%). Pouco mais da metade dos ensaios foram realizados na China (18/32; 56%). Dos 32 ensaios clínicos incluídos, seis avaliaram o tratamento contra comparadores ativos, 18 avaliaram o tratamento contra o tratamento padrão ou placebo e dois avaliaram durações ou doses diferentes do mesmo tratamento. Nossas análises foram realizadas em 26 de junho de 2020 e incluem 20 ensaios clínicos randomizados. 31 34 35 36 37 38 39 41 42 43 44 45 4647 48 49 50 A tabela 1 apresenta as características dos estudos incluídos. Características adicionais do estudo, dados de resultados e avaliações de risco de viés para cada estudo estão disponíveis no arquivo suplementar.

Figura 1

Figura 1

Seleção do estudo

 

 

tabela 1 

Características do estudo

Vários ensaios clínicos randomizados não foram incluídos na análise: dois ensaios que avaliaram diferentes durações da mesma droga, porque os dois braços teriam sido classificados no mesmo nó de tratamento 32 40 ; um estudo que comparou a lincomicina com a azitromicina, 55 porque nenhum dos braços estava conectado à rede; 10 ensaios que compararam o difosfonato de tecnmio 99m-metil ( 99 mTC-MDP), 62 azvudina, 63 colchicina, 64 febuxostat, 65 hidroxicloroquina, 66 67 68 69 70 e hidroxicloroquina com darunavir-cobicistato 68 69porque eles foram identificados ou os dados estavam disponíveis após a conclusão da análise. A Tabela 2 descreve os ensaios clínicos randomizados que foram identificados após a análise dos dados e que serão incluídos na próxima atualização.

mesa 2 

Ensaios randomizados identificados após a análise dos dados, que serão incluídos na próxima atualização

Dos ensaios clínicos randomizados incluídos nas análises, dois não possuíam protocolos ou registros acessíveis ao público. 55 61 Dos estudos com protocolos ou registros acessíveis ao público, 16 relataram resultados para um ou mais de nossos resultados de interesse que não foram pré-especificados em protocolos ou registros. Não foram observadas outras discrepâncias entre os relatórios de nossos resultados de interesse em relatórios de ensaios e protocolos ou registros. Um estudo não relatou resultados nos grupos como randomizados; os autores compartilharam os dados do resultado conosco nos grupos de forma aleatória. 49.

Cinco estudos foram inicialmente publicados como pré-impressões e posteriormente publicados após a revisão por pares. 32 39 44 48 51 54 56 57 58 59 Em um estudo, a mortalidade não foi relatada na pré-impressão, mas no artigo revisado por pares. 44 59 Um estudo que comparou a dexametasona com o tratamento padrão foi publicado como uma pré-impressão antes de nossa análise de dados 48 e desde então foi publicado com eventos adicionais após a revisão por pares. 56 Não foram encontradas diferenças substanciais entre a pré-impressão e as publicações revisadas por pares para os outros três estudos.

Todas as análises alcançaram convergência com base em traços e uma estatística de Brooks-Gelman-Rubin menor que 1,05. Dois ensaios clínicos randomizados que estudaram glicocorticóides diferiram substancialmente em tamanho (o estudo Avaliação randomizada da terapia com COVID-19 (RECOVERY)) registrou 6425 pacientes 48 e GLUCOCOVID 63 49), portanto, realizamos uma análise de efeitos fixos para a análise direta em pares para os resultados relatados em ambos os ensaios (mortalidade e ventilação mecânica). Esta análise foi separada das meta-análises de rede, que foram realizadas com efeitos aleatórios. Devido a dados insuficientes, não realizamos nenhuma das análises de subgrupo ou sensibilidade especificadas no protocolo (consulte o arquivo suplementar). Para comparações entre tratamentos com pelo menos 100 pacientes ou 20 eventos, os efeitos foram semelhantes, independentemente de incluirmos tratamentos com menos pacientes e eventos nas metanálises da rede (consulte o arquivo suplementar).

Risco de viés nos estudos incluídos

O material suplementar apresenta a avaliação do risco de viés dos estudos incluídos para cada resultado. Dois estudos foram julgados com baixo risco de viés em todos os domínios. 31 45 Todos os outros estudos tiveram provavelmente alto ou alto risco de viés nos domínios de randomização ou desvio das intervenções pretendidas.

Efeitos das intervenções

O material suplementar apresenta os gráficos de rede que representam as intervenções incluídas na metanálise da rede de cada resultado. A Figura 2 apresenta um resumo dos efeitos das intervenções nos resultados. O arquivo suplementar também apresenta estimativas detalhadas dos efeitos relativos e absolutos e certeza das evidências para todas as comparações e resultados. Nenhuma incoerência estatística foi detectada em nenhuma das metanálises da rede.

Figura 2

Figura 2

Resumo dos efeitos das intervenções nos resultados. Os números são diferenças absolutas de risco (intervalos de 95% de credibilidade) por 1000 pacientes ou diferenças médias (intervalos de 95% de credibilidade) em dias em comparação com o tratamento padrão (SC). As células vazias não representam evidência para a intervenção específica. As células cinzentas representam menos de 100 pacientes randomizados para a intervenção para o resultado. UTI = unidade de terapia intensiva

 

 

Mortalidade

Quinze ensaios clínicos randomizados, incluindo 8654 participantes 31 34 35 36 37 39 41 42 43 44 45 46 48 49 50 71 72 relataram mortalidade. Os nós de tratamento incluídos na metanálise da rede foram glicocorticóides, hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, remdesivir, umifenovir e tratamento padrão. As estimativas da rede não revelaram uma redução convincente para nenhuma dessas intervenções em comparação com o tratamento padrão. A certeza da evidência foi baixa para a comparação entre remdesivir e padrão de atendimento e muito baixa para todas as outras comparações ( fig 2) Para glicocorticóides, a estimativa direta era mais credível do que a estimativa da rede (certeza moderada versus certeza muito baixa) porque a estimativa direta era mais precisa. A estimativa da rede (risco relativo), que considera a heterogeneidade de toda a rede, foi de 0,84 (intervalo credível de 95% de 0,52 a 1,36). A meta-análise direta em pares de dois estudos de glicocorticóides versus tratamento padrão 48 49 sugeriu uma provável redução na mortalidade com glicocorticóides (risco relativo 0,88 (intervalo de 95% credibilidade 0,80 a 0,97), diferença de risco 37 a menos por 1.000 pacientes (intervalo de 95% credível) 63 menos a 11 menos), segurança moderada para risco de viés).

Ventilação mecânica

Oito ensaios clínicos randomizados que envolveram 6953 participantes 31 34 35 39 41 42 45 48 49 71 72 relataram ventilação mecânica em pacientes que não estavam recebendo ventilação mecânica no início do estudo. Os nós de tratamento incluídos na metanálise da rede foram glicocorticóides, remdesivir e atendimento padrão ( fig 2 ). A estimativa da rede para glicocorticóides era uma certeza muito baixa devido a uma grave imprecisão (risco relativo 0,71, intervalo credível de 95% 0,29 a 1,73). A metanálise direta em pares para glicocorticóides versus tratamento padrão 48 49 resultou em maior certeza e sugeriu uma provável redução com glicocorticóides versus atendimento padrão (risco relativo 0,74 (intervalo de 95% credível de 0,59 a 0,93), diferença de risco 30 a menos por 1.000 pacientes (intervalo de 95% credível de 48 a 8 a menos), segurança moderada para risco de viés).

Eventos adversos que levam à descontinuação

Onze ensaios clínicos randomizados, incluindo 1875 participantes 31 38 39 41 43 44 45 46 47 50 72 relataram efeitos adversos que levaram à descontinuação do medicamento em estudo. Os nós de tratamento incluídos na metanálise da rede foram hidroxicloroquina, remdesivir e atendimento padrão. Evidências moderadas de certeza mostraram que o remdesivir não resultou em nenhum dano adicional além do tratamento padrão e poucas evidências de certeza mostraram que a hidroxicloroquina aumentou o risco de eventos adversos em comparação com o tratamento padrão ( fig. 2 ).

Depuração viral aos 7 dias (3 dias em ambos os sentidos)

Todos os 10 ensaios clínicos randomizados que registraram cumulativamente 856 participantes 34 37 42 44 45 46 47 50 52 72 mediram a depuração viral com pontos de corte da reação em cadeia da polimerase. Os nós de tratamento incluídos na metanálise da rede foram hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, remdesivir e atendimento padrão. Não encontramos nenhuma evidência convincente de que qualquer uma das intervenções aumentasse a taxa de depuração viral ( fig. 2 ). A certeza da evidência foi baixa para o remdesivir em comparação com o tratamento padrão e muito baixa para todas as outras comparações.

Duração da internação hospitalar

Oito ensaios clínicos randomizados, incluindo 855 participantes 34 35 37 39 41 45 48 50 52 72 relataram a duração da permanência no hospital. Os nós de tratamento incluídos na metanálise da rede foram lopinavir-ritonavir, remdesivir e atendimento padrão. Os pacientes que receberam lopinavir-ritonavir tiveram menos dias de internação do que os pacientes que receberam tratamento padrão, mas a estimativa do efeito não incluiu diferença (diferença de risco -1,42 dias, intervalo de 95% credível -3,03 a 0,02, baixa certeza; fig 2 ). O remdesivir não pareceu reduzir a duração da internação (baixa certeza).

Tempo de permanência na UTI

Dois ensaios clínicos randomizados, incluindo 280 participantes, relataram o tempo de permanência na UTI. 34 39 Os tratamentos avaliados foram lopinavir-ritonavir e interferon beta-1 versus tratamento padrão. O tratamento padrão foi o único nó de tratamento com pelo menos 100 pacientes e, portanto, nenhuma análise foi realizada para esse resultado.

Duração da ventilação mecânica

Três ensaios clínicos randomizados, incluindo 557 participantes 34 39 45 relataram a duração da ventilação mecânica. Os nós de tratamento incluídos na metanálise foram remdesivir e atendimento padrão. Evidências moderadas de certeza mostraram que o remdesivir reduz a duração da ventilação mecânica em comparação com o tratamento padrão (diferença média de -5,15 dias, intervalo de 95% credível de -8,28 a -2,02; fig 2 ).

Hora de resolução dos sintomas

Treze ensaios clínicos randomizados, incluindo 2282 participantes 31 34 35 36 37 38 39 41 42 44 45 50 52 72 relataram tempo para a resolução dos sintomas. Pelo menos 100 pacientes receberam hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, remdesivir e tratamento padrão. Pacientes que receberam remdesivir (diferença média -2,58 dias, intervalo credível de 95% -4,32 a -0,54, certeza moderada), hidroxicloroquina (-4,53 dias, 5,98 a -2,99, baixa certeza) e lopinavir-ritonavir (-1,22 dias, -2,00 a -0,37, baixa certeza) tiveram uma duração menor dos sintomas do que os pacientes que receberam tratamento padrão.

Tempo para liberação viral

Dez ensaios clínicos randomizados, incluindo 684 participantes 35 37 41 42 44 46 47 50 52 72, não encontraram evidências convincentes de que qualquer uma das intervenções reduzisse o tempo de liberação viral. Pelo menos 100 pacientes receberam hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, remdesivir e tratamento padrão. A certeza da evidência foi muito baixa para todas as comparações ( fig 2 ).

Discussão

Esta revisão sistemática viva e a metanálise de rede fornecem uma visão abrangente das evidências para tratamentos medicamentosos da covid-19 até 20 de julho de 2020. A certeza das evidências para a maioria das comparações foi muito baixa. A única intervenção que provavelmente reduz a mortalidade e a ventilação mecânica são os glicocorticóides, resultado inteiramente conduzido pelo estudo RECOVERY. 48.O remdesivir é a única intervenção em que existe certeza moderada, apoiando benefícios tanto no tempo para a resolução dos sintomas quanto na duração da ventilação mecânica, mas permanece incerto se o remdesivir tem algum efeito sobre a mortalidade e outros resultados importantes para os pacientes. O remdesivir foi a única intervenção em que todos os dados vieram de ensaios clínicos randomizados patrocinados por uma empresa farmacêutica. A evidência direta de ensaios clínicos randomizados em pacientes com covid-19 até agora forneceu poucas evidências definitivas sobre os efeitos adversos para a maioria das intervenções.

A hidroxicloroquina pode aumentar o risco de eventos adversos que levam à descontinuação do medicamento em comparação com as outras intervenções. Notavelmente, essa iteração da metanálise da rede viva não incluiu quatro ensaios clínicos randomizados recentemente publicados sobre hidroxicloroquina em comparação com o tratamento padrão. 66 67 68 73 RECUPERAÇÃO, o maior estudo controlado randomizado sobre hidroxicloroquina, sugere que a hidroxicloroquina pode não reduzir a mortalidade e aumentar o tempo de internação. 66 Esses dados serão incluídos na próxima atualização. Nenhuma evidência convincente foi encontrada de que as outras intervenções resultaram em benefícios ou danos em comparação com o padrão de atendimento.

Pontos fortes e limitações desta revisão

Nossa estratégia de pesquisa e critérios de elegibilidade eram abrangentes, sem restrições no idioma da publicação e fornecem uma visão geral das evidências atuais. Para garantir experiência em todas as áreas, nossa equipe é composta por especialistas clínicos e de métodos submetidos a exercícios de treinamento e calibração para todas as etapas do processo de revisão. Para minimizar problemas com resultados contra-intuitivos, em nosso plano de análise de dados, antecipamos desafios que surgem na metanálise de rede quando os dados são escassos. 19Avaliamos a certeza das evidências usando a abordagem GRADE e interpretamos os resultados considerando efeitos absolutos. Muitos dos resultados para comparações com dados esparsos foram pouco informativos e, às vezes, implausíveis. Por esse motivo, decidimos relatar evidências de tratamentos para os quais pelo menos 100 pessoas foram randomizadas. No futuro, quando mais dados de mais tratamentos estiverem disponíveis, nossa classificação de intervenções, da mais à menos eficaz, facilitará a interpretação clara dos resultados.

A principal limitação da revisão sistemática é a qualidade muito baixa das evidências como resultado dos escassos dados atualmente disponíveis. À medida que os vários estudos em andamento são concluídos, prevemos que as estimativas de efeitos se tornarão rapidamente plausíveis e informativas à medida que a qualidade das evidências aumentar. Apenas dois estudos foram considerados de baixo risco de viés. 31 32 58 A limitação mais comum foi a falta de cegamento, inclusive nos maiores ensaios.

Outra limitação dessa revisão sistemática viva e da metanálise da rede é a qualidade limitada dos relatórios. Para alguns resultados, o método pelo qual os pesquisadores mediram e relataram resultados se mostrou inconsistente entre os estudos e, portanto, esses estudos não puderam ser incluídos nas metanálises da rede. Isso levou a equipe a propor uma hierarquia para o resultado da ventilação mecânica, conforme descrito nos métodos. Nossa decisão de excluir nós de tratamento com menos de 100 pacientes ou 20 eventos foi tomada retrospectivamente porque a inclusão de algumas opções de tratamento com um pequeno número de pacientes ou eventos levou a resultados implausíveis. Continuaremos a usar essa abordagem prospectivamente nas atualizações dessa revisão sistemática viva e da metanálise da rede.

A natureza viva de nossa revisão sistemática e metanálise de rede poderia concebivelmente (pelo menos temporariamente) ampliar o viés de publicação, porque estudos com resultados promissores têm mais probabilidade de serem publicados e publicados mais cedo do que estudos com resultados negativos. A inclusão de pré-impressões, muitas das quais com resultados negativos, pode mediar esse risco. Os ensaios patrocinados pela indústria, como o remdesivir e outros medicamentos patenteados, podem estar particularmente em risco de viés de publicação, e resultados positivos para esses medicamentos podem exigir uma interpretação mais cautelosa do que os medicamentos genéricos testados em ensaios clínicos randomizados, independentes da influência da indústria. No entanto, a inclusão de pré-impressões em nossa meta-análise de rede pode introduzir viés de erros simples e as limitações de relatórios de pré-impressões.

Para comparações com dados suficientes, a principal limitação da evidência é a falta de ocultação, o que pode introduzir viés por diferenças nas co-intervenções entre os grupos de randomização. Optamos por considerar os braços de tratamento que não receberam um medicamento experimental ativo (ou seja, placebo ou atendimento padrão) dentro do mesmo nó: é possível que os grupos de atendimento padrão não cegos recebam co-intervenções sistematicamente diferentes dos grupos randomizados para receber um placebo . As comparações diretas em que a evidência é dominada por estudos não cegos foram classificadas para baixo, de acordo com o GRADE, quanto ao risco de viés e isso se reflete na classificação da qualidade da evidência da estimativa da rede. 74Também é possível que a meta-análise no nível do estudo não detecte modificações importantes nos subgrupos que, de outra forma, seriam detectadas nas comparações de ensaios. 75 Por exemplo, o estudo RECOVERY sugeriu que pacientes com doença mais grave podem obter um benefício maior da dexametasona do que pacientes com doença menos grave. 48.

Nossa revisão sistemática e metanálise da rede estão informando o desenvolvimento das Recomendações Rápidas do BMJ . 6 Porém, existe uma diferença importante nos métodos para avaliar a certeza das evidências entre os dois. Nesta revisão sistemática viva e metanálise de rede, usamos uma abordagem minimamente contextualizada para classificar a certeza das evidências, enquanto as Recomendações Rápidas do BMJ usam uma abordagem totalmente contextualizada na qual os limiares de importância das magnitudes de efeitos dependem de todos os outros resultados e fatores envolvidos na decisão. 25A contextualização explica possíveis diferenças na certeza das evidências entre os dois. As limitações de resultados potencialmente enganosos quando a rede é escassa e a conveniência de focar em estimativas diretas de estudos maiores, quando este for o caso, explicam as diferenças nos detalhes das estimativas de efeito nessa metanálise da rede e nas diretrizes associadas. para remdesivir. 13

Até o momento, estamos cientes de outros dois esforços semelhantes aos nossos. 76 77 Decidimos proceder de forma independente para garantir que os resultados informar plenamente tomada de decisão clínica para a orientação viva associada em BMJ Recomendações rápidos. 6 Incluímos também uma pesquisa mais abrangente das evidências e várias diferenças nos métodos analíticos, que acreditamos serem mais adequados para esse processo. Também é importante avaliar a reprodutibilidade e replicabilidade dos resultados de diferentes abordagens científicas.

Atualizaremos periodicamente essa revisão sistemática viva e a metanálise da rede. As alterações de cada versão serão destacadas para os leitores e a versão mais atualizada será a disponível na plataforma de publicação. As versões anteriores serão arquivadas no material suplementar. Essa revisão sistemática viva e a metanálise da rede também serão acompanhadas por um infográfico interativo e um site para os usuários acessarem os resultados mais atualizados em um formato amigável (magicapp.org).

Conclusões

Evidências desta revisão sistemática viva e metanálise de rede sugerem que os glicocorticóides provavelmente reduzem a mortalidade e a ventilação mecânica em pacientes com covid-19 grave. O remdesivir provavelmente reduz o tempo de internação hospitalar. Atualmente, os efeitos da maioria das intervenções medicamentosas são altamente incertos e não há evidências definitivas de que outras intervenções resultem em benefícios e danos importantes para quaisquer resultados.

O que já é conhecido sobre este assunto

  • Apesar dos grandes esforços para identificar intervenções medicamentosas eficazes para a doença de coronavírus 2019 (covid-19), as evidências para o tratamento eficaz permanecem limitadas

O que este estudo acrescenta

  • Essa revisão sistemática viva e a metanálise da rede fornecem uma visão geral abrangente e avaliação das evidências publicadas em 20 de julho de 2020 e serão atualizadas periodicamente

  • A certeza da evidência para a maioria das intervenções testadas até agora é baixa ou muito baixa

  • Em pacientes com covid-19 grave, os glicocorticóides provavelmente diminuem a mortalidade e a ventilação mecânica

  • Hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir e remdesivir podem reduzir o tempo para a resolução dos sintomas

Agradecimentos

Agradecemos a Kevin Cheung pela contribuição e contribuições iniciais.

Notas de rodapé

  • Colaboradores: RACS, JJB, LG e DZ contribuíram igualmente para a revisão sistemática e são os primeiros autores conjuntos. RACS, JJB, DZ, LG e RB-P foram a equipe principal que liderou a revisão sistemática. JJB, RC, SAF, RWMV, PA, SM, YW, ZY, IR, AD, TD, AI, AQ, CS, LY, FF, QL, XH, LS, BF e AV-G identificaram e selecionaram os estudos. DZ, EK, NS, RWMV, AA, YW, KH, HP-H, MAH, CF, SLM, QL, AQ, LY e FF coletaram os dados. LG, BS, LH, QI, DH-A, GEE, GT e LT analisaram os dados. RB-P, HPH, AI, RAM, TD, NS e DC avaliaram a certeza das evidências. SLM, FL, BR, TA, POV, GEE, MM, JDN, ML, TT, BT, FF e GR forneceram conselhos em diferentes estágios. RACS, RB-P e GHG redigiram o manuscrito. Todos os autores aprovaram a versão final do manuscrito. O RACS é o garante.

  • Financiador: Este estudo foi financiado pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (concessão CIHR-IRSC: 0579001321).

  • Interesses conflitantes: todos os autores preencheram o formulário de divulgação uniforme do ICMJE em www.icmje.org/coi_disclosure.pdf e declaram: apoio dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde; nenhuma relação financeira com organizações que possam ter interesse no trabalho enviado nos três anos anteriores; nenhum outro relacionamento ou atividade que possa parecer ter influenciado o trabalho enviado.

  • Aprovação ética: Não aplicável. Todo o trabalho foi desenvolvido com dados publicados.

  • Compartilhamento de dados: nenhum dado adicional disponível.

  • O RACS afirma que este manuscrito é um relato honesto, preciso e transparente do estudo que está sendo relatado; que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido; e que quaisquer discrepâncias do estudo conforme planejado foram explicadas.

  • Divulgação para participantes e pacientes e comunidades públicas relacionadas: o infográfico e os auxílios à decisão do MAGICapp (disponíveis em www.magicapp.org/ ) foram criados para facilitar as conversas entre os profissionais de saúde e os pacientes ou seus substitutos. Os auxílios à decisão do MAGICapp foram co-criados com pessoas que viveram a experiência do covid-19.

  • O RACS afirma que este manuscrito é um relato honesto, preciso e transparente do estudo que está sendo relatado; que nenhum aspecto importante do estudo foi omitido; e que quaisquer discrepâncias do estudo conforme planejado foram explicadas.

http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/

Este é um artigo de Acesso Aberto, distribuído de acordo com a licença Creative Commons Atribuição Não Comercial (CC BY-NC 4.0), que permite que outros distribuam, remixem, adaptem, desenvolvam este trabalho não comercialmente e licenciem seus trabalhos derivados em diferentes termos, desde que o trabalho original seja devidamente citado e o uso não seja comercial. Veja: http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/ .

Referências