Um vírus ardilosoAlfredo Martinho

Em um laboratório em Manhattan, pesquisadores descobriram como o SARS-CoV-2 usa nossas defesas contra nós.

Um vírus ardiloso, atuando no complexo sistema imunológico, que harmonicamente trabalha na resposta inata e depois na resposta secundária de uma maneira coordenada – o Sars-coV2 agindo na resposta inata, assim chamada porque é geneticamente programada e não adaptada a um patógeno específico, desarticulando os dois braços dessa resposta, agindo em apenas um desses dois braços  – são duas resposta de sinalização uma com interferon e outra com citocina – agindo inibindo a resposta do interferon, sobrecarregando a citocina, chamando os glóbulos brancos em exagero, causando um bombardeio em massa, uma inflamação exagerada, com a formação de coágulos sanguíneos com o caráter de uma doença autoimune.

Como o Coronavírus Hackeia o Sistema Imune

James Somers – 2 de novembro de 2020

Cerca de quatro bilhões de anos atrás, nas águas rasas onde a vida começou, nossos primeiros ancestrais levaram uma vida de emergência constante.

Em um mundo árido, cada ameba unicelular era uma concentração de recursos inconcebivelmente rica, e viver era cercado de parasitas, um deles, o gigante Mimivirus, disfarçado de comida; quatro horas depois de ser comido, pode transformar uma ameba em uma fábrica de vírus e, no entanto, como disse o matemático do século XIX Augustus de Morgan: “As pulgas grandes têm pequenas pulgas nas costas para mordê-las, e as pulgas pequenas têm pulgas menores e, portanto, ad infinitum.” O Mimivírus tinha seus próprios parasitas, que às vezes o seguiam quando entrava em uma ameba, uma vez lá dentro, eles paralisaram a fábrica do Mimivírus. Esse truque foi tão útil que, eventualmente, as amebas integraram os genes dos parasitas em seus próprios genomas.

Responsabilidades do Administrador Hospitalar

Temos a tendência de associar “sobrevivência do mais apto” com leões caçando antílopes, mas a doença – a predação de parasitas sobre os hospedeiros – é na verdade a força mais potente na evolução. “Cada fase da vida foi selecionada para tentar evitar o parasitismo”, disse-me Stephen Hedrick, imunologista da Universidade da Califórnia, em San Diego. “É uma evolução impulsionada tão fortemente quanto poderia ser conduzida, porque é vida ou morte o tempo todo. E é uma coevolução. ”

Sempre que um hospedeiro desenvolve uma defesa imunológica, recompensa perversamente a sobrevivência dos próprios parasitas que podem derrotá-lo. Os hosts, entretanto, tendem a estar em desvantagem evolutiva. “As populações bacterianas ou virais são realmente vastas em tamanho”, escrevem Robert Jack e Louis Du Pasquier, em “Evolutionary Concepts in Immunology, ”e a grande variação entre eles dá à seleção natural muitos organismos candidatos sobre os quais trabalhar. Os vírus e bactérias também se reproduzem meio milhão de vezes mais rápido do que nós. Dada essa “diferença de gerações”, escreveram Jack e Du Pasquier, “pode-se perguntar como é possível que tenhamos sobrevivido”.

Princípios de Tecnologia em Saúde

Uma pista vem da ameba Dictyostelium discoideum, ela passa grande parte de sua vida saqueando sozinha, comendo coisas. Mas, quando o alimento é escasso, ela libera moléculas que servem como um sinal de aglomeração para outros de sua espécie; as amebas se fundem, formando um superorganismo de até cem mil membros. Para que esse “bolor limoso” multicelular seja eficaz, quase todas as amebas precisam abrir mão de sua capacidade de comer, para não atacar umas às outras. As poucas que a retêm, não comem para si próprias; em vez disso, elas engolem os detritos e os descartam para proteger o organismo. As outras amebas, livres do fardo do ataque e da defesa, formam um “corpo frutífero” que libera esporos para reprodução. Embora nenhum dos indivíduos sobrevivesse por conta própria, o coletivo prospera.

Um ser humano é igualmente uma sociedade de células, com uma defesa coordenada.

Nosso sistema circulatório funciona como uma rede de comunicações; nossos vasos sanguíneos têm um revestimento “endotelial” – uma superfície que é carregada com o direcionamento inteligente das células imunológicas. Quando células comuns são infectadas por um patógeno, elas enviam sinais aos vizinhos, que os transmitem até chegarem às células endoteliais. Em resposta, os vasos sanguíneos incham, criando rampas através das quais os glóbulos brancos, que são parte da força de defesa circulante do sistema imunológico, podem fluir em direção ao local da infecção. Este é apenas o começo de nossa resposta imunológica.

Nossos órgãos, como o governo dos Estados Unidos, fazem um investimento surpreendentemente grande em defesa. Nossa medula óssea produz bilhões de células imunológicas todos os dias e, em seguida, descarta a maioria delas. Quase cada uma de nossas células está perpetuamente se escaneando em busca de evidências de invasão. O sistema é complexo – pergunte a um microbiologista sobre imunologia e ele assobiará, desejando sorte. Aqueles que o descrevem freqüentemente recorrem à metáfora. Contemplando as enormes quantidades de informações que coleta e sintetiza por todo o corpo, Jack e Du Pasquier sugerem que “o sistema imunológico pode ser considerado, acima de tudo, um dispositivo computacional”.

Nutrição – Diretrizes e Responsabilidades

Este dispositivo é tão bem ajustado que raramente o notamos em funcionamento, nossas entranhas borbulham com micróbios estranhos, superando em número as células humanas, cerca de dez para um, mas os bons são perfeitamente separados dos maus; todos os dias, algumas de nossas células se transformam em câncer, mas o sistema imunológico as despacha antes que se tornem perigosas.

Em uma recente viagem de acampamento, fui picado três vezes por algum tipo de inseto enquanto colocava meu braço na manga de uma jaqueta. Quem sabe o que entrou na minha corrente sanguínea. Quase imediatamente, três vergões se formaram; alguns minutos depois, os vergões cederam. Em momentos como esse, é fácil presumir que temos vantagem sobre os parasitas.

Na sexta-feira, 6 de março, uma amostra purificada do novo coronavírus chegou ao laboratório de um virologista chamado Benjamin tenOever, na Icahn School of Medicine, em East Harlem.

Muitos laboratórios de virologia se concentram em um único patógeno, mas o tenOever estuda dezenas de vírus e como eles alteram as células que infectam. Durante o inverno, tenOever e sua equipe estavam focados na gripe. Mas, à medida que a pandemia de coronavírus começou a aumentar nos EUA, eles iniciaram um projeto paralelo, infectando células pulmonares em uma placa com sars -CoV-2, o vírus que causa o covid-19 e estudando os resultados.

TenOever postou sua análise preliminar no Twitter em 14 de março. Em uma semana, um gerente de programa do Departamento de Defesa enviou um e-mail perguntando sobre a pesquisa. Duas semanas depois, a Defesa deu à tenOever uma doação de US $ 6,3 milhões para descobrir o que o novo vírus estava fazendo ao nosso sistema imunológico.

Introdução aos Fundamentos de Enfermagem I

Filho de pais holandeses, tenOever cresceu na zona rural de Ontário. Agora com 43 anos, ele aborda seu trabalho com uma confiança divertida e fácil.

Em 26 de março, ele reuniu sua equipe e eles discutiram o plano: Eles pegariam meia dúzia de vírus – incluindo sars, mers e o novo coronavírus – e induziriam infecções nos hospedeiros, começando com células em uma placa de Petri e evoluindo para furões. Eles estudariam os resultados para entender o que tornava o novo coronavírus único. O objetivo era obter resultados em três semanas.

As infecções ocorreram dentro das instalações do Nível de Biossegurança 3 do laboratório, uma série de salas aninhadas nas quais cada uma é mantida a uma pressão mais baixa do que a que a cerca, de modo que o ar flui para dentro e sobe por um tubo de exaustão contendo filtros sensíveis. Na “zona quente”, onde sempre existe o perigo de ser exposto a um vírus vivo, você deve usar uma bata, dois conjuntos de luvas, dois conjuntos de protetores de sapato, uma máscara respiratória, um protetor facial e um boné bufante. Você trabalha com os braços sob o capuz, protegidos por um conjunto extra de mangas descartáveis. Ao terminar o experimento, você desinfeta essa engrenagem e a joga em uma autoclave – uma espécie de forno – onde cozinha por vinte minutos. Para retornar à “zona fria”, você remove as tampas dos sapatos antes de pisar na linha vermelha. Em Nova York, no final de março, essas precauções cheiravam ao absurdo:

Inovações para Tecnologia em Saúde

Uma aluna Ph.D chamada Daisy Hoagland, que acabara de se recuperar de um leve caso de covid-19, preparou as amostras para análise. Usando uma máquina agitadora e tubos de ensaio carregados com areia e pelotas de cerâmica, ela transformou uma suspensão de células pulmonares de furão – algumas de animais infectados e outras de membros do grupo de controle – em um suco homogêneo e, em seguida, separou a solução em uma centrífuga que gerou quinze mil g’s. É um trabalho árduo. (“Eu ouço muitos podcasts”, disse Hoagland.) Usando uma pipeta, ela transferiu cuidadosamente a camada superior, um líquido rosa, para outro tubo, que centrifugou novamente, até obter uma amostra purificada de RNA. Ela entregou a seus colegas Rasmus Møller e Maryline Panis para sequenciamento. O processo leva dezesseis horas para ser concluído, e Møller, que durante o auge da pandemia morava em Greenpoint, Brooklyn, costumava voltar para casa de madrugada pela ponte Pulaski.

Enquanto o sequenciamento do DNA definiu a biologia molecular no início dos anos dois mil, o sequenciamento do RNA a define hoje.

Se você imaginar uma célula como um tipo de computador, então seu DNA conterá todo o software que ela poderia executar. É um fato algo surpreendente da vida que o mesmo DNA seja compartilhado por todas as células do seu corpo, da pele ao cérebro; essas células diferem em aparência e função porque, em cada uma delas, um dispositivo molecular “transcreve” alguns segmentos de DNA em vez de outros em moléculas de RNA de fita simples. Esses pedaços de RNA são, por sua vez, usados ​​como projetos de proteínas, as máquinas moleculares que fazem a maior parte do trabalho celular. Se o DNA for a tela inicial do seu telefone, a transcrição é como tocar em um ícone. Ao amostrar o RNA presente em um grupo de células, os pesquisadores podem ver quais programas essas células estão executando naquele momento; amostrando-o depois que as células foram infectadas com um vírus, eles podem ver como o vírus substitui seu próprio software.

Introdução a Nutrição I

A equipe da TenOever descobriu rapidamente que o sars -CoV-2 era extraordinariamente bom em interromper a programação celular.

Um vírus típico substitui menos de um por cento do software nas células que infecta, com sars-CoV-2, disse tenOever, cerca de sessenta por cento do RNA em uma célula infectada é de origem viral – “que é o mais alto que já vi. A poliomielite chega perto ”. Entre outras coisas, o vírus reconecta o sistema de alarme que as células usam para alertar outras pessoas sobre a infecção. Normalmente, como parte do que é conhecido como resposta imunológica “inata” – assim chamada porque é geneticamente programada e não adaptada a um patógeno específico – uma célula envia dois tipos de sinais. Um sinal, transportado por moléculas chamadas interferons, viaja para as células vizinhas, dizendo-lhes para construir defesas que retardem a propagação viral. Outro sinal, transmitido por moléculas chamadas citocinas, leva uma mensagem ao revestimento epitelial do sistema circulatório. As células brancas do sangue convocadas por esse segundo sinal não comem apenas invasores e células infectadas; eles também reúnem suas partes de proteínas desmembradas.

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Normalmente, os vírus com os quais os humanos se preocupam são bem-sucedidos porque encerram esses dois programas de sinalização.

O coronavírus é diferente. “Parece bloquear apenas um daqueles dois braços”, me disse tenOever. Ele inibe a resposta do interferon, mas não faz nada sobre as citocinas; ele foge das defesas locais, mas permite que as células infectadas chamem reforços. Os glóbulos brancos são armas poderosas: eles chegam em uma maré inflamatória, destruindo células por todos os lados, obstruindo as passagens com os destroços. Eles devem ser usados ​​seletivamente, em invasores que foram contidos em uma pequena área. Com o coronavírus, eles são implantados amplamente – um bombardeio em massa, ao invés de um ataque cirúrgico. Enquanto fazem seu trabalho, a inflamação distende os pulmões e os detritos os enchem como uma névoa.

No final de maio, a equipe da tenOever compartilhou suas descobertas no periódico quinzenal Cell. Em seu artigo, eles argumentaram que é essa resposta imunológica desequilibrada que dá covid -19 grave – que às vezes pode causar coágulos sanguíneos, inchaço estranho em crianças e “tempestades de citocinas” ultrainflamatórias o caráter de uma doença autoimune. À medida que o vírus se espalha sem controle pelo corpo, ele arrasta uma reação imunológica destrutiva por trás dele. Os indivíduos com covid -19 enfrentam o mesmo desafio que as nações durante a pandemia: se eles não podem conter pequenos locais de infecção no início – para que uma resposta direcionada possa eliminá-los – eles acabam montando intervenções tão grandes que o choque inflige os seus próprios órgãos.

As engrenagens da resposta imunológica que se desfazem no covid -19 foram descobertas lentamente, de uma forma desajeitada, como se a própria ciência estivesse recapitulando a evolução. Em certo sentido, existem vários sistemas imunológicos. Na saúde, eles se coordenam e se equilibram. Mas uma máquina com tantas peças móveis é, inevitavelmente, vulnerável.

A imunologia como a conhecemos começou para valer em 1882, no litoral italiano, Ilya Metchnikoff, um zoólogo russo que mais tarde ajudaria a popularizar o iogurte na Europa Ocidental, desenvolvera uma obsessão pela digestão e pelo processo pelo qual uma célula se alimenta de outra. Em suas memórias, Metchnikoff descreveu o insight que definiria sua carreira. Sua família tinha ido ao circo, mas ele ficou em casa, “observando a vida nas células móveis de uma larva transparente de estrela do mar” através de seu microscópio. De repente, um pensamento lhe ocorreu: ocorreu-me que células semelhantes poderiam servir na defesa do organismo contra intrusos. Sentindo que havia nisso algo de extraordinário interesse, fiquei tão entusiasmado que comecei a andar de um lado para o outro na sala e até mesmo fui até a praia para organizar meus pensamentos. Disse a mim mesmo que, se minha suposição fosse verdadeira, uma lasca introduzida no corpo de uma larva de estrela do mar. . . em breve deve ser cercado por células móveis.

Metchnikoff imediatamente realizou o experimento, usando um espinho de uma roseira em seu jardim. Com certeza, ele viu células em torno do corpo estranho.

Na época, biólogos importantes, incluindo Louis Pasteur, não achavam que os hospedeiros se defendiam ativamente de patógenos. Se muitas vezes era impossível pegar doenças duas vezes, então era porque nos acostumamos com elas, como alcoólatras ao álcool, ou porque alguma quantidade desconhecida de doença dentro de nós foi “esgotada” à medida que cada doença seguia seu curso. A imunologia havia avançado apenas hesitantemente desde 1730, quando o clérigo Thomas Fuller especulou que cada pessoa nasceu com “Ovula, de vários tipos distintos, produtivos de todas as febres venenosas e contagiosas que possamos ter.” De acordo com essa teoria, uma infecção era na verdade uma fecundação; cada “ovo” poderia ser fertilizado apenas uma vez.

Usando corantes para distinguir as células ao microscópio, Metchnikoff ajudou a mostrar que o corpo se defendia ativamente. Na verdade, as células especializadas responderam aos intrusos em um processo que ele descreveu como “fagocitose” ou ingestão de células. Um tipo de comedor de células, chamado de “neutrófilo” – porque só pode ser corado por corantes de pH neutro – enxameou primeiro para o local da infecção. Seguiram-se células maiores chamadas de “macrófagos”, absorvendo tanto os invasores quanto os neutrófilos em seu “protoplasma ameboide”. Neutrófilos e macrófagos, Metchnikoff descobriu, viviam em tecidos por todo o corpo – um exército permanente.

As descobertas de Metchnikoff foram promissoras: ele havia descoberto o que viria a ser conhecido como imunidade “celular”. Ao mesmo tempo, outros pesquisadores pareciam estar progredindo em uma direção totalmente diferente. Emil von Behring e Shibasaburō Kitasato, dois biólogos que trabalhavam em Berlim, injetaram toxinas da difteria e do tétano em cobaias, cabras e cavalos. Eles descobriram que, a partir do sangue das vítimas, poderiam derivar “antitoxinas” capazes de conferir imunidade protetora a outros animais. (Von Behring ganhou o primeiro Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina por esse trabalho, em 1901.) Não estava claro de que eram feitas essas antitoxinas, mais tarde chamadas de “anticorpos”. Ainda assim, von Behring e Kitasato descobriram o que veio a ser conhecido como imunidade “humoral”, e não tinha nada a ver com células que comem outras células.

Inovações para Tecnologia em Saúde

Chegou a haver dois campos: os celularistas, alinhados com Metchnikoff, e os humoristas, alinhados com von Behring. A contenda sobre as origens da imunidade era política e cultural, além de científica. Metchnikoff trabalhava no Instituto Pasteur, em Paris, e seus seguidores, que acreditavam que o consumo de células era a base da imunidade, eram em sua maioria franceses. Os apoiadores de Von Behring, que se concentravam nos anticorpos, eram alemães. Os humoristas ganharam a tendência em 1897, quando um bioquímico chamado Paul Ehrlich publicou uma teoria explicando como os anticorpos podem funcionar. Em seu artigo, Ehrlich desenhou uma toxina como uma bolha ameboide com pequenas protuberâncias projetando-se para fora, cada uma com formato diferente; os anticorpos eram como pequenos girinos cujas bocas às vezes se encaixavam exatamente nas protuberâncias. Foram essas variações na forma, argumentou Ehrlich, que permitiu que o sistema de anticorpos se adaptasse a novos patógenos e os incapacitasse. Pela primeira vez, o conceito elusivo de imunidade a doenças específicas, tão importante e ainda tão mal compreendido, parecia tangível. “Ajudados em grande medida pelas fotos que Ehrlich publicou”, escreve Arthur M. Silverstein, em “A History of Immunology”, os anticorpos se tornaram “o principal objeto de interesse de quase todos os imunologistas”. Embora Ehrlich e Metchnikoff tenham compartilhado um Prêmio Nobel por suas contribuições para a nossa compreensão da imunidade, o relato de Ehrlich eclipsou o interesse pelos comedores de células de Metchnikoff por quase cinquenta anos. “Ajudados em grande medida pelas fotos que Ehrlich publicou”, escreve Arthur M. Silverstein, em “A History of Immunology”, os anticorpos se tornaram “o principal objeto de interesse de quase todos os imunologistas”.

À medida que os biólogos se tornaram especialistas na destilação de “soros curativos”, a grande busca em imunologia passou a ser descobrir como os anticorpos eram produzidos e como poderia haver tantos tipos. Parecia que o repertório de anticorpos de uma pessoa era ilimitado: os biólogos descobriram que o sistema imunológico poderia criar rapidamente anticorpos para se adequar a produtos químicos sintéticos nunca antes vistos na natureza.

Durante a primeira metade do século XX, a teoria corrente era que o elemento invasor – o “antígeno” – servia como um molde em torno do qual um anticorpo correspondente era moldado. Somente em 1955 os cientistas descobriram uma verdade muito mais estranha. Descobriu-se que as células que produzem anticorpos – chamadas células B, porque foram descobertas pela primeira vez na bolsa de Fabricius, um órgão que faz para os pássaros o que a medula óssea faz para os humanos – podem produzir apenas um tipo cada. Sua estrutura é aleatória e quase todas as células B são descartadas sem uso. Se, no entanto, um anticorpo criado por uma célula B coincidir com alguma parte de um antígeno, essa célula B não apenas sobreviverá, mas se clonará. O clone incorpora muitas mutações, que oferecem a possibilidade de uma combinação ainda melhor. Depois de algumas gerações, um anticorpo com o melhor ajuste é “construído” por meio de um processo de minievolução que ocorre continuamente em nossos gânglios linfáticos e baço. (Nossos ancestrais, os peixes ósseos, adaptaram a maquinaria do sistema de células B de um parasita ainda mais antigo.)

A vivacidade dessa imagem – uma fábrica de armas no fundo de nossos corpos, trabalhando com os princípios da seleção darwiniana – gravou ainda mais a fórmula “imunidade é igual a anticorpos” na imaginação biológica. E ainda assim os problemas permaneceram que somente os celularistas poderiam resolver. Durante a Segunda Guerra Mundial, queimaduras graves tratadas com enxertos de pele de doadores se tornaram mais comuns. Mas a pele doadora era freqüentemente rejeitada pelo corpo. Quando os cientistas examinaram o local de um enxerto rejeitado, não encontraram anticorpos. Em vez disso, eles viram enxames de um tipo até então desconhecido de célula imunológica. Mais tarde, mostrou-se que as células de ataque provinham do timo, um órgão pequeno e esponjoso, então considerado vestigial, que se estendia pelo esôfago. Por isso, foram chamados de células T e tornaram-se objeto de fascínio. As células T eram incrivelmente destrutivas, mas de alguma forma seletivas.

O equilíbrio entre proteção e autodestruição sempre foi um tema da imunologia. Desde a época de Ehrlich, as alergias eram vistas como uma resposta imunológica mal direcionada; na década de 1940, os cientistas aprenderam que certas partes preciosas do corpo – os olhos, os órgãos reprodutivos, o cérebro – são, na verdade, isoladas de grande parte do sistema imunológico. (O próprio Ehrlich descobriu a “barreira hematoencefálica”, uma malha muito fina para os fagócitos e até mesmo pequenos anticorpos penetrarem.) Agora, a questão de como o corpo distinguia entre tecido estranho e doméstico concentrava-se nos enxertos de pele e células T.

Fundamentos de Saúde e Administração Hospitalar no Brasil

Anteriormente, em camundongos, os pesquisadores identificaram genes que afetaram o sucesso dos transplantes de órgãos: eles chamaram essa coleção de genes de complexo principal de histocompatibilidade, ou MHC, do grego histos, para “tecido”. Nos anos 60, uma versão humana do MHC foi encontrada. Os genes acabaram sendo um projeto para um sistema notável projetado para distinguir o eu do não-eu. Fragmentos de proteínas construídos dentro de nossas células são carregados em minúsculas jangadas moleculares, que os transportam para a superfície da célula para inspeção pelas células T. Enquanto isso, no timo, as células T são treinadas como inspetoras: são apresentadas a jangadas contendo fragmentos de proteínas, alguns dos quais naturais ao corpo. Qualquer célula T que ignorar sua jangada, ou que vá para o ataque em resposta a fragmentos autogerados, é destruída. Inspetores competentes são soltos para procurar materiais estranhos. Eles procuram células que exibem partes de proteínas desconhecidas em suas jangadas e as matam.

É assim que os enxertos de pele são detectados e rejeitados; como os cânceres incipientes são eliminados; como as células cooptadas por vírus são extirpadas. Juntas, as células B e T permitem que o sistema imunológico humano se atualize tão rápido quanto nossas células podem se replicar.

Mas seu poder vem com riscos!

As armas adaptativas do sistema imunológico nem sempre são precisas, as alergias afetam algo entre dez e quarenta por cento da população global; até quatro por cento das pessoas sofre de doenças autoimunes debilitantes.

E os “parasitas” podem encontrar maneiras de hackear o sistema. “A invenção da imunidade adquirida foi como escalar uma guerra com um oponente onipotente”, escreve Hedrick, que é especialista em células T. Nossas novas armas podem se voltar contra nós!

No final dos anos oitenta, não fazia mais sentido contrastar celularistas com humoristas, ambos estavam certos; mas eles viram diferentes partes do sistema imunológico, dependendo de onde e quando olhavam. Freqüentemente, os fagócitos estavam presentes no momento da infecção. Anticorpos no sangue, que podem levar dias para emergir, perseguem invasores fora das células do corpo, enquanto as células T usam MHC para espiar dentro dessas células, destruindo aquelas que haviam sido infectadas por vírus ou corrompidas pelo câncer.

Mesmo assim, os mistérios permaneceram, em um simpósio de 1989, o imunologista Charles Janeway descreveu o que ele chamou de “segredinho sujo” do campo: uma vacina contendo um antígeno projetado para eliciar (expelir) anticorpos não funcionaria a menos que um irritante extra, ou “adjuvante” – geralmente um produto químico ou bactéria inofensiva – foi adicionado. Por que o antígeno não era suficiente para iniciar a criação de anticorpos? “Para ser honesto, a resposta não é conhecida”, disse Janeway. Sua suspeita, entretanto, era que o processo não poderia começar a menos que o sistema imunológico inato – com seus interferons, citocinas e células epiteliais – tivesse soado seus alarmes primeiro. Sem ordens de marcha, o exército permanente permaneceu de plantão.

Um sistema inato precisa antecipar seus inimigos – uma tarefa aparentemente impossível, dada sua variedade estupenda. Foi somente por volta de 1997 que Janeway começou a entender como tal antecipação poderia ser realizada. Cerca de uma década antes, um par de biólogos chamados Christiane Nüsslein-Volhard e Eric F. Wieschaus havia encontrado um gene que afetava o desenvolvimento em moscas-das-frutas. Nüsslein-Volhard o chamara de Toll, usando a palavra alemã para “ótimo”. (“ Das ist ja toll! ”, ela exclamou, ao fazer a descoberta.) Outro cientista, Jules A. Hoffmann, descobriu que o mesmo gene estava envolvido na resposta imunológica da mosca da fruta; Janeway, com a ajuda de Ruslan Medzhitov, mostrou que uma versão dela também estava presente em humanos e era empregada em alguns dos glóbulos brancos que são os primeiros a responder ao sistema imunológico inato. Por meio de experimentos com células humanas, eles mostraram que o gene codifica o que veio a ser chamado de “receptor semelhante a Toll”, que pode reconhecer um motivo molecular específico – um bloco de construção das membranas bacterianas. Era como se a evolução tivesse notado que, embora muitas células construam suas casas de carvalho ou tijolo, bactérias perigosas sempre pareciam usar a madeira de pinho. Por que não fazer um detector de pinheiros?

Os imunologistas logo descobriram um segundo receptor semelhante a Toll, depois um terceiro; eles começaram a dar-lhes nomes como TLR4 e TLR5. Novas famílias inteiras de “receptores de reconhecimento de padrões” foram encontradas. Cada receptor, engenhoso em seu design, reconhecia alguma assinatura microbiana ou viral característica – uma torção no RNA de um vírus, uma crenelação na parede celular microbiana.

Por fim, uma imagem de todo o sistema estava entrando em foco. Estava tudo interligado. A imunidade inata dispara a resposta imune, pois as células no local da infecção usam seus receptores para reconhecer e combater invasores e liberar interferons e citocinas para dar o alarme. Vários tipos de glóbulos brancos respondem, tendo sido encaminhados para a infecção através da corrente sanguínea. Eles identificam e comem células estranhas, devolvendo os pedaços digeridos, através dos nódulos linfáticos, ao timo e à medula óssea, como intel. Nos dias que se seguem, os anticorpos e as células T assassinas – as armas da imunidade adaptativa – são construídos de acordo com as especificações. Tudo desempenha um papel duplo ou triplo. Os anticorpos, por exemplo, não se ligam apenas aos invasores para bloquear sua entrada nas células; eles também os marcam para que seja mais fácil para os glóbulos brancos encontrarem e comerem.

Aqui, novamente, Hedrick emite uma nota cautelosa. “Tal esquema deve preocupar qualquer analista de sistemas”, escreve ele. “Um mecanismo potencialmente letal controlado por feedback positivo é uma receita para a destruição descontrolada. ”

No final de março, um homem de trinta e dois anos de ascendência holandesa foi internado em um hospital na Holanda. Ele tinha dificuldade para respirar e uma tomografia computadorizada mostrou uma névoa opaca se espalhando em seus pulmões. Ele recebeu um diagnóstico de covid -19 e passou dezesseis dias na terapia intensiva; quatro dias depois que ele saiu da UTI, um de seus pulmões entrou em colapso. Ele se recuperou o suficiente para ser mandado para casa nove dias depois. Seu irmão de 29 anos, que morava em uma casa diferente, adoeceu quase na mesma época e morreu. Seus pais apresentaram sintomas moderados.

Quando os cientistas descobriram que um segundo par de irmãos jovens – de vinte e um e vinte e três anos, de ascendência africana – também tinha casos graves de covid -19, eles procuraram estudar os quatro homens. Ao sequenciar os genomas dos homens e de seus pais, os pesquisadores esperavam encontrar uma anomalia que pudesse explicar por que alguns jovens, principalmente homens, tiveram resultados tão ruins.

A equipe holandesa descobriu algo que ecoa a teoria da tenOever sobre a maneira como o sars -CoV-2 reconecta o sistema de alarme celular. Todos os quatro homens tinham uma variante ineficaz do TLR7, um receptor semelhante a Toll que reconhece o RNA viral. Quando funciona, o TLR7 ajuda a produzir interferons, que dizem às células próximas para aumentar seus esforços antivirais. Quando isso não acontece, o alarme silencia e a infecção se espalha. Essa anormalidade genética tornou o trabalho do vírus muito mais fácil. Os invasores chegaram a uma casa destrancada.

Nesta primavera, um ensaio clínico no Reino Unido deu interferon-beta, uma versão sintética da molécula, a uma seleção aleatória de cento e um pacientes hospitalizados com covid -19. O estudo descobriu que aqueles que receberam interferon no início da infecção tinham setenta e nove por cento menos probabilidade de ficar gravemente doentes. Os pesquisadores concordam que o momento certo é crucial. Nos primeiros dias de uma infecção por coronavírus, um reforço de interferon pode ajudar seu sistema imunológico inato a conter o vírus. Mais tarde, porém, pode ser prejudicial; nesse ponto, seu sistema imunológico adaptativo já pode estar fora de controle e você pode precisar de um imunossupressor, como o esteróide dexametasona. (No mês passado, o presidente Trump recebeu dexametasona como parte de seu tratamento para covid-19; ele também recebeu um medicamento que continha anticorpos desenvolvidos em laboratório, capazes de combater o vírus ao lado ou antes da resposta adaptativa de seu próprio corpo.)

Os genes para TLR7 estão no cromossomo X ligado ao sexo, essa poderia ser uma explicação parcial do motivo pelo qual os homens sofrem de covid -19 grave com mais frequência do que as mulheres. Mas uma deficiência de TLR7 é provavelmente rara – muito mais rara do que a incidência de covid -19 grave entre os jovens. É quase certo que haja outros fatores genéticos ou ambientais que enfraquecem a resposta do interferon. Em meados de setembro, uma pesquisa publicada na Science mostrou que alguns pacientes covid -19 com resultados ruins tinham “autoanticorpos” que estavam atacando seu próprio interferon; outro artigo publicado na mesma edição delineou uma falha genética relacionada ao TLR3, que também está envolvida na resposta do interferon. (Até quatorze por cento de covid grave19 casos podem ser atribuídos a uma dessas duas condições.) Quanto mais os pesquisadores estudam nossa resposta imunológica ao vírus, mais complexidade eles encontram.

De acordo com algumas teorias, como as coisas vão para você depende de quantas partículas virais você inalou e se elas alcançam seus pulmões quando você as inspira. Se você pegou um resfriado recentemente, é possível que as células T você desenvolveu para combatê-lo poderia caber parcialmente o coronavírus. Os níveis de vitamina D podem ser importantes, porque a vitamina D pode ajudar a controlar a inflamação. Autoanticorpos prejudiciais podem ser responsáveis ​​pelos sintomas persistentes sofridos pelos “long-haulers” covid -19. Tudo isso ainda está sendo explorado.

O sistema imunológico usa feedback para se manter equilibrado, como uma ginasta em uma trave. Se uma brisa leve sopra, a ginasta pode oscilar um pouco; sentindo isso, ela mudará seu peso para voltar ao centro. Mas, dado um empurrão forte o suficiente, ela está propensa a ultrapassar com sua reação e, do outro lado, ultrapassar novamente até cair. Muitos fatores contribuem para o deslizamento – um flexor do quadril tenso, uma panturrilha esticada, umidade no ar – cada um aumentando a força do empurrão.

Gestão da Tecnologia em Saúde

Ginastas mais velhas tendem a ser menos ágeis. O mesmo vale para o sistema imunológico, razão pela qual covid-19 afeta desproporcionalmente os idosos. A já alta taxa de letalidade para pessoas de sessenta e cinco a setenta e quatro anos mais do que triplica em pessoas de setenta e cinco anos ou mais, essa distribuição de idade é exclusiva do coronavírus. As crianças são mais suscetíveis à gripe sazonal; crianças e jovens adultos que contraíram a gripe suína em 2009 foram os mais hospitalizados, enquanto a pandemia de gripe de 1918 atingiu os adultos na faixa dos 20 ou 30 anos mais duramente. (Talvez seus sistemas imunológicos tenham reagido exageradamente ou pessoas mais velhas tenham adquirido imunidade a cepas semelhantes.) “A diferença de risco e perfil, jovem versus velho – acho que ninguém viu um agente infeccioso se comportar assim antes”, Richard Hodes, disse o diretor do National Institute on Aging, parte do National Institutes of Health, sobre o coronavírus.

Comunicação para Profissionais da Saúde 2x 62,19

A desigualdade do vírus significa que as vacinas podem não ser tão eficazes em pacientes mais velhos, mesmo com o dobro da dose ou após inoculações repetidas. A beleza de uma vacina é que ela nos livra da tarefa de entender completamente o vírus; seu pacote de antígenos simplesmente pressiona o botão On da grande máquina. Ajudar pessoas mais velhas pode exigir uma abordagem mais ajustada, adaptada à maneira particular como esse vírus desestabiliza o sistema imunológico. O que aprendemos até agora sugere que não é apenas que ser mais velho o torna fraco e que covid -19 se aproveita dessa fraqueza; o mecanismo de ação da doença é realmente amplificado no corpo em envelhecimento.

Por esse motivo, cerca de um mês após o início de suas investigações de coronavírus, os pesquisadores do laboratório da tenOever mudaram de furões para hamsters. O sistema imunológico dos furões é altamente responsivo e os animais estavam melhorando muito rapidamente. “Eles se parecem muito mais com crianças”, disse tenOever. Por outro lado, alguns hamsters, quando infectados com o vírus, “realmente desenvolvem dificuldade respiratória. Vemos muito mais infiltração em seus pulmões ”. Em hamsters mais velhos, como em pessoas mais velhas, a imunidade inata tem menos probabilidade de conter o vírus e a imunidade adaptativa é ativada e desativada mais lentamente. O hamster acaba descontroladamente desregulado. “A diferença entre esses dois resultados realmente se resume a, conforme você envelhece—” TenOever fez uma pausa. “Envelhecer é uma merda. Tudo se quebra, mesmo nos níveis mais simples. ”

Construindo a Atenção Primária do Século XXI 2x 62,19

À medida que envelhecemos, nosso sistema imunológico se enrijece. “Se eu tivesse que responder a um insulto – uma bactéria, um vírus, um trauma, uma lesão – a resposta é mais lenta e menos forte”, Luigi Ferrucci, que estuda o processo de envelhecimento e o sistema imunológico no Instituto Nacional do Envelhecimento, me disse. Mas, ao mesmo tempo, o sistema torna-se cronicamente ativado. As citocinas circulam em um nível alto e constante no sangue, como se o corpo estivesse o tempo todo respondendo a algum ataque. Isso é verdade, não importa a saúde de cada um. “Mesmo em indivíduos extremamente saudáveis, extremamente bem nutridos, sem doenças e sem medicamentos, existem alguns marcadores inflamatórios cuja concentração aumenta com o envelhecimento”, disse Ferrucci. Pense no vergão que sobe com uma mordida, depois imagine o mesmo processo – inchaço, vermelhidão, rigidez, o acúmulo de pus – invadindo lentamente o corpo. Seu nível de inflamação contribui para sua idade “biológica” – que nem sempre está em sintonia perfeita com sua idade cronológica – e aumenta o risco de desenvolver doenças cardiovasculares, câncer e demência; contribui para o que os geriatras chamam de “fragilidade”.

Fundamentos de Organização Hospitalar 2

Um fenômeno conhecido como senescência celular é parcialmente responsável pelo aumento da inflamação do corpo ao longo do tempo. À medida que as células envelhecem e se dividem, pequenos erros se acumulam em seu DNA. Esses erros podem levar ao câncer, entre outras doenças. E assim as células se policiam. Ao detectar a decomposição em seu DNA, eles param de se replicar e começam a emitir citocinas, como se pedissem ao sistema imunológico para inspecioná-los e destruí-los. O acúmulo de células senescentes pode contribuir para covid -19 grave: de acordo com a teoria atual, Ferrucci disse, elas poderiam “expandir tremendamente a tempestade de citocinas“, na qual um ciclo descontrolado de feedback leva a um aumento repentino da inflamação em todo o corpo.

A imunidade adaptativa também sofre com a idade, mas por razões diferentes. O próprio timo se atrofia. (No menu de um restaurante, os timos são chamados de pães doces. “Pães doces vêm de bezerros jovens”, Hedrick me disse. “Se você tentasse colher o timo de um touro velho, não obteria … nada.”) Quando você é jovem, com um curto histórico de exposição a patógenos, seu timo produz novas células T em uma taxa extravagante. Mas, à medida que você envelhece, a produção diminui e as células se diferenciam. Alguns vivem indefinidamente como “células T de memória”, carregando com eles um registro de seus inimigos derrotados.

Fundamentos de Organização Hospitalar 1

Certos vírus usam mais memória das células T do que outros. Cerca de 20% do repertório de células T de um adulto mais velho é dedicado ao combate a um único vírus: o citomegalovírus humano (HCMV), uma cepa de herpes que geralmente não apresenta sintomas. Seria irônico se, de alguma forma, o HCMV tornasse mais difícil sobreviver ao covid -19. Ao contrário de sars-CoV-2, que se espalha sem se esconder e causa muitos danos, o HCMV é um mestre do disfarce. Ao infectar uma célula, o vírus desliga o sistema MHC dessa célula. Nenhuma jangada celular fornece evidências da infecção à superfície. Ainda assim, isso não é suficiente para evitar a detecção. Nosso sistema imunológico inventou uma arma, a célula “natural killer”, que procura especificamente por células sem sistemas MHC funcionando. E então o HCMV evoluiu para criar uma balsa MHC isca, projetada para enganar os assassinos naturais.

Como parasita, o HCMV está quase perfeitamente adaptado ao seu hospedeiro; capaz de se espalhar sem atrair atenção, não faz nada além de consumir recursos. O timo é um lugar onde essa inteligência deixa seu rastro. A prática da ciência é outra. Muitas das ferramentas laboriosas empregadas por biólogos moleculares – incluindo as enzimas usadas pela equipe de tenOever para sequenciar RNA e o sistema de edição de genes crispr, talvez a descoberta científica mais importante de nosso tempo – já foram armas ou defesas na corrida armamentista microbiana. É lá, no cadinho da vida e da morte, que a inovação biológica acontece mais rápido, deixando-nos com a tecnologia para montar um novo tipo de defesa.

Impactos da Tecnologia em Saúde

A última vez que falei com o tenOever, no final de julho, sua equipe havia começado uma busca por tratamentos. No laboratório BSL-3, Møller estava infectando hamsters; o plano era dar aos animais medicamentos candidatos, sequenciando seu RNA durante todo o processo de infecção e tratamento. Ao examinar os padrões dos dados, a equipe pôde descobrir quais medicamentos eram melhores em desfazer a reprogramação do coronavírus. TenOever fez uso de uma maneira prática de visualizar o que estava acontecendo nas células. Ele poderia transformar a análise genética em um mapa semelhante a uma mancha de tinta, mostrando quais partes de seu genoma cada célula estava ativando. “Você pode construir uma paisagem, se quiser”, disse tenOever. Se o coronavírus mudasse a paisagem para o nordeste, eles procurariam por drogas que o puxassem para o sudoeste. Eles estavam testando quatro bons candidatos por semana assim.

A Ética e a Bioética na Nossa Vida 2x 62,19

Foi uma maneira impressionista de ver o sistema imunológico. Mas o sistema não foi projetado para ser legível; é claro que não foi projetado de forma alguma. Por anos, Robert Jack, um dos autores de “Conceitos Evolucionários em Imunologia”, deu uma aula sobre imunologia para alunos que estavam começando seus Ph.D. Brilhantes e entusiasmados, os alunos lutaram para desvendar os ciclos de feedback do sistema imunológico. Jack me disse: “Temos a tendência de olhar para esses sistemas e dizer: ‘Uau, quem teria pensado nisso? Isso é incrível. Isso é fantástico. Ele faz um trabalho incrivelmente complicado e muito bem! ‘ Ele respirou fundo e continuou. “Considerando que, na realidade, o sistema imunológico simplesmente, em face do ataque do patógeno, cambaleou de uma emergência para outra. Ele apenas usa o que está por aí. Contra todas as possibilidades, espera tentar sobreviver um pouco mais. Qualquer que seja a solução maluca que apareça – contanto que funcione, será aceita. ”O resultado é um sistema de grande flexibilidade e poder que, empurrado da maneira certa, pode desabar sobre si mesmo”. ♦

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