As infecções estão propagando alguns casos da doença de Alzheimer?

RECURSO DE NOTÍCIAS  04 DE novembro DE 2020 – NATURE

Uma teoria marginal vincula os micróbios do cérebro ao início da demência. Agora, os pesquisadores estão levando isso a sério.

Alison Abbott

Dois anos atrás, o imunologista e empresário de publicações médicas Leslie Norins ofereceu US $ 1 milhão de seu próprio dinheiro a qualquer cientista que pudesse provar que o mal de Alzheimer era causado por um germe.

A teoria de que uma infecção pode causar essa forma de demência tem ressoado por décadas à margem da pesquisa em neurociência, a maioria dos pesquisadores de Alzheimer, apoiados por um grande volume de evidências, pensa, em vez disso, que os principais culpados são moléculas pegajosas no cérebro chamadas amiloides, que se aglomeram em placas e causam inflamação, matando neurônios.

Norins queria recompensar o trabalho que tornaria a ideia da infecção mais persuasiva, a hipótese amilóide tornou-se “a única crença aceitável e suportável da Igreja Estabelecida de Sabedoria Convencional”, diz Norins. “Os poucos pioneiros que examinaram os micróbios e publicaram artigos foram ridicularizados ou ignorados. ”

Em grande parte, isso ocorreu porque alguns dos primeiros proponentes da teoria da infecção a viram como um substituto para a hipótese amilóide, mas, algumas pesquisas recentes, forneceram dicas intrigantes de que as duas idéias poderiam se encaixar – que a infecção poderia semear alguns casos de doença de Alzheimer ao desencadear a produção de aglomerados de amiloide.

Os dados sugerem um papel radical do amilóide nos neurônios. Em vez de ser apenas um resíduo tóxico, o amilóide pode ter uma importante função própria: ajudar a proteger o cérebro de infecções. Mas a idade ou a genética podem interromper as verificações e equilíbrios no sistema, transformando a amilóide de defensor em vilão.

E essa ideia sugere novos caminhos a serem explorados para terapias potenciais, para testar a teoria ainda mais, os cientistas estão desenvolvendo modelos animais que imitam a doença de Alzheimer mais de perto. “Estamos levando as ideias a sério”, diz o neurocientista Bart de Strooper, diretor do UK Dementia Research Institute da University College London.

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A hipótese amilóide sustenta que o Alzheimer resulta de um acúmulo de proteínas pegajosas e solúveis – peptídeos β-amilóide – nos espaços entre as células cerebrais. Esses peptídeos são clivados de outra proteína embutida nas membranas dos neurônios, uma vez flutuando livremente, eles se agrupam em estruturas maiores que, se não forem eliminadas com eficiência suficiente por enzimas especiais, se agregam em placas.

As placas então desencadeiam uma cascata mortal: elas provocam neuroinflamação e geram feixes de proteínas fibrosas chamadas emaranhados tau. Diante dessa ladainha de insultos, neurônios morrem.

Como derrotar a demência

Os críticos da hipótese observam que o cérebro de muitas pessoas que não tiveram a doença de Alzheimer demonstrou conter placas post-mortem e, eles apontam para o fracasso de muitos ensaios clínicos de tratamentos concebidos para dissolver placas amilóides, nenhum dos quais retardou a doença. Os pesquisadores que apoiam a teoria do amiloide afirmam que, embora a densidade das placas varie muito entre os indivíduos, a densidade dos emaranhados de tau que eles desencadeiam se correlaciona fortemente com a gravidade da doença.

E os testes clínicos provavelmente falharam, dizem eles, porque os tratamentos foram administrados tarde demais no curso da doença.

Eles também têm fortes evidências do seu lado. Existem certas formas raras e agressivas da doença de Alzheimer que surgem precocemente – entre as idades de 30 e 60 anos – e ocorrem em famílias; essas condições são causadas por mutações em genes que governam o processo de produção de amilóide e a inflamação no cérebro.

Dezenas de outros genes foram associados ao risco da forma mais comum de início tardio da doença. Vários códigos para proteínas que compreendem elementos da cascata amilóide, e alguns estão envolvidos no sistema imunológico inato – um grupo de mecanismos que se ativam rapidamente para prevenir a disseminação de patógenos no corpo e que conduzem a inflamação.

Agentes de infecção

Os pesquisadores que esperam testar a hipótese da infecção foram à caça de micróbios em milhares de cérebros post-mortem de pessoas com Alzheimer, em muitos, eles os encontraram. “Mas esses estudos mostram apenas correlações que podem ter explicações que nada têm a ver com mecanismos”, diz de Strooper.

Ruth Itzhaki, biofísica da Universidade de Manchester, Reino Unido, que relatou observações do vírus herpes simplex 1 (HSV1) em cérebros de Alzheimer post-mortem na década de 1990 1, irrita-se com essas críticas. Ela acha que a presença de micróbios no cérebro deve indicar um papel para eles, e ela e outras pessoas acham que têm boas evidências de que os vírus são a base do Alzheimer. “A maioria de nós sempre reconheceu que o amiloide era uma característica muito importante do Alzheimer – mas simplesmente não é a causa”, diz ela.

Vários micróbios têm sido propostos como desencadeadores do Alzheimer, incluindo três vírus do herpes humano e três bactérias: Chlamydia pneumoniae, uma causa de infecções pulmonares; Borrelia burgdorferi, o agente da doença de Lyme; e, mais recentemente, Porphyromonas gingivalis, que causa doenças gengivais. Em teoria, qualquer agente infeccioso que possa invadir o cérebro poderia ter esse papel desencadeador (não há boas evidências, entretanto, de que o SARS-CoV-2, o vírus por trás do COVID-19, tenha essa capacidade).

A maioria dos grupos neste campo tem um micróbio favorito, e dois artigos interessantes em 2018 examinaram o papel dos vírus do herpes. Um deles, do grupo de Joel Dudley na Icahn School of Medicine no Mount Sinai, na cidade de Nova York, analisou enormes tranches de dados sobre genes, proteínas e estrutura de tecidos gerados a partir de quase 1.000 cérebros post-mortem disponíveis em vários bancos de dados. A equipe procurou por assinaturas reveladoras de vírus no tecido cerebral – fragmentos de genes ou proteínas específicas do herpes – e concluiu que os níveis do vírus do herpes humano 6A (HHV-6A) e do vírus do herpes humano 7 eram maiores em pessoas com doença de Alzheimer do que em controles 2.

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Mas outros pesquisadores, incluindo o virologista Steven Jacobson do Instituto Nacional de Doenças Neurológicas e Derrame em Bethesda, Maryland, cuja equipe estudou uma amostra de mais de 1.000 cérebros post-mortem, não conseguiram replicar a descoberta de Dudley 3.

E apesar do número impressionante de cérebros individuais no estudo de Dudley, os resultados são correlativos. A fonte dos dados também é preocupante, diz Michael Heneka, do Centro Alemão de Doenças Neurodegenerativas em Bonn. O cérebro das pessoas com Alzheimer está em más condições antes da morte e o tecido se decompõe ainda mais antes da autópsia; micróbios podem facilmente vazar para eles nos últimos dias de vida ou após a morte. “Não podemos fazer muitas suposições a partir de material post-mortem sobre a patogênese de uma doença que tem uma trajetória de aproximadamente três décadas”, diz ele.

O artigo de Dudley veio logo após um estudo de uma década em Taiwan, que acompanhou mais de 8.000 pessoas que foram diagnosticadas com o vírus herpes simplex, e as comparou com um grupo de controle de 25.000 que não haviam recebido o mesmo diagnóstico. O grupo de pessoas com herpes teve um risco 2,5 vezes maior de desenvolver a doença de Alzheimer, mas esse aumento foi quase eliminado naqueles que receberam tratamento medicamentoso agressivo 4.

Mesmo antes desse recente aumento na proeminência da teoria, a ideia de que as infecções podem de alguma forma provocar o mal de Alzheimer teve tração suficiente para os pesquisadores lançarem um ensaio clínico, em 2017, uma equipe da Universidade de Columbia em Nova York começou a testar se o medicamento antiviral valaciclovir poderia retardar o declínio cognitivo e a formação de placa amilóide em pessoas com doença de Alzheimer leve que também tiveram teste positivo para anticorpos para o vírus herpes simplex. Os resultados são esperados em 2022.

Ônus da prova

Quando os estudos em humanos fornecem apenas correlação, os pesquisadores geralmente recorrem a experimentos com animais em busca de causas. Mas os modelos animais de Alzheimer não são perfeitos; camundongos, por exemplo, não desenvolvem as placas marcantes à medida que envelhecem, a menos que sejam geneticamente modificados para produzi-las. O camundongo transgênico 5xFAD amplamente utilizado expressa cinco mutações relevantes em genes que codificam para a proteína pré-amilóide e uma das enzimas que a corta em β-amiloide. Esses ratos expressam os genes em níveis superelevados e começam a desenvolver placas quando têm apenas dois meses de idade.

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O debate acirrado sobre a doença de Alzheimer transmissível

O neurogeneticista Rudolph Tanzi e seus colegas do Massachusetts General Hospital em Charlestown usaram o modelo do mouse 5xFAD para investigar uma ideia remota que surgiu em uma tarde de sexta-feira em 2008, quando a tradicional ‘hora da cerveja’ do departamento – também conhecida pelos funcionários e alunos como ‘atitude hora de ajuste ‘- estava em andamento.

Tanzi estava procurando genes de risco de Alzheimer em alguns dados novos da genômica humana e ficou intrigado ao ver um gene para CD33, uma proteína amplamente expressa no sistema imunológico inato, aparecer. Ele foi até a casa ao lado para perguntar a seu amigo e colega Rob Moir o que ele achava da estranha ideia de que o sistema imunológico inato poderia gerar um candidato ao gene de Alzheimer.

Moir, um neurocientista, estava ocupado pesquisando o que havia de novo na literatura geral das ciências da vida e encontrou um artigo sobre peptídeos antimicrobianos, que são encontrados em muitas vias da imunidade inata. “Cara, olha isso”, ele gritou para Tanzi. Seu computador mostrou uma tabela descrevendo os peptídeos, todos eles de comprimento semelhante ao amilóide-β e com algumas propriedades semelhantes. “Você acha que β-amiloide poderia ser um peptídeo antimicrobiano? ” Ele perguntou. Tanzi não hesitou. “Vamos testar! ”

Moir concordou com a ideia. “Ele era como um cachorro com chinelo, não largava”, lembra Tanzi.

Neste ponto, ninguém havia pensado muito sobre se o amiloide-β poderia ter um papel específico próprio, apesar do fato de ser altamente conservado entre as espécies – um forte indicador de utilidade biológica. A sequência tem pelo menos 400 milhões de anos e está presente em cerca de dois terços de todos os vertebrados. Talvez fosse mais do que apenas um cara mau, especularam. Talvez tivesse uma função de mocinho, aprisionar micróbios que encontram seu caminho para o cérebro e impedi-los de causar doenças. Esse sistema pode dar errado quando o cérebro envelhece e perde sua capacidade de eliminar as amilóides com eficiência.

Tanzi, que se formou em microbiologia, pediu à estudante de pós-graduação Stephanie Soscia para verificar rapidamente se o β-amiloide poderia matar oito microorganismos causadores de doenças comuns em um tubo de ensaio, incluindo Streptococcus pneumoniae e Escherichia coli. Poderia, ela descobriu – pelo menos tão eficazmente quanto os peptídeos antimicrobianos conhecidos podiam.

Eles publicaram esse fato na imprensa 5 em 2010 e, ao longo dos anos seguintes, Moir presidiu uma série de experimentos mais completos para investigar o que eles agora chamavam de hipótese de proteção antimicrobiana. Eles injetaram a bactéria Salmonella typhimurium diretamente no cérebro de camundongos 5xFAD produtores de placas e descobriram que eles sobreviveram mais tempo do que os camundongos sem placa não transgênicos. Eles encontraram resultados semelhantes em vermes nematóides, usando o fungo patogênico Candida albicans. Em ambos os casos, as amilóides formaram redes pegajosas que engolfaram e desarmaram os patógenos 6

Em seguida, a equipe voltou sua atenção para os vírus do herpes, que surgiram como os patógenos humanos mais frequentemente associados à doença de Alzheimer. Eles injetaram HSV1 no cérebro de camundongos 5xFAD jovens e de camundongos normais. Em três semanas, os cérebros dos camundongos transgênicos estavam pontilhados com placas amilóides. Quando a equipe repetiu o experimento com uma dose letal de HSV1, os camundongos transgênicos viveram mais que os controles – e as placas apareceram em seus cérebros em dois dias notáveis 7. “Foi uma coisa incrível de se ver”, diz Tanzi.

O HSV1 é tão comum que mais da metade das pessoas em todo o mundo o abrigam em seus corpos. Mas Moir também queria testar os efeitos do HHV-6, que é encontrado em até 10% dos cérebros saudáveis ​​- embora muitas vezes em níveis baixos e com efeito desconhecido. Os camundongos são resistentes à infecção pelo HHV-6, então a equipe de Moir investigou os efeitos do vírus em uma cultura 3D de células neurais humanas que modela alguns aspectos da doença de Alzheimer. Normalmente, este mini-organóide cerebral começa a acumular placas amilóides e emaranhados de tau após seis semanas em cultura. Mas, como os pesquisadores tinham visto em ratos, as placas apareceram apenas dois dias após a adição do vírus 7.

Moir e Tanzi investigaram o impacto dos vírus do herpes na formação do tau-emaranhado nos organoides e se os emaranhados poderiam bloquear a propagação do vírus pelos neurônios. Moir morreu em dezembro de 2019 após uma curta doença, mas Tanzi diz que seu grupo ainda está seguindo esta linha de trabalho.

O resultado de seus experimentos de prova de conceito até agora, diz ele, é que “se você está fazendo amilóide-β, você sobrevive melhor à infecção”. Mas ele admite que a prova real – ver uma infecção desencadear a cascata amilóide para causar a doença – ainda está muito longe. “Não vimos a arma fumegante. ” E ninguém ainda sabe se as propriedades antimicrobianas do β-amiloide são realmente implantadas como parte de um processo fisiológico normal nas pessoas, diz ele, ou quão significativas elas seriam na paleta geral de mecanismos de defesa no cérebro. A infecção pode ser uma forma de acertar o fósforo que leva ao fogo do Alzheimer, assim como fazem as raras mutações genéticas.

Ciente de que o que quer que acerte o fósforo no início da doença pode não estar mais por perto quando a pessoa morre, o laboratório de Tanzi está desenvolvendo técnicas para isolar e analisar placas individuais para ver se vestígios de micróbios estão presos dentro. É uma espécie de escavação arqueológica, diz ele.

Estudos de apoio

O trabalho de Tanzi ainda não foi reproduzido de forma independente, mas outros experimentos forneceram suporte circunstancial para a hipótese de proteção antimicrobiana. Por exemplo, cientistas da empresa de biotecnologia Genentech em South San Francisco, Califórnia, mostraram que uma mutação em um gene conhecido como PILRA, que é expresso em várias células do sistema imunológico, está associada a um risco reduzido de Alzheimer 8. O gene produz uma proteína que ajuda o herpes e outros vírus a entrar nos neurônios, e os pesquisadores dizem que a mutação pode impedir essa entrada.

E o mais intrigante, um artigo de 2020 9 do laboratório do biólogo químico Yue-Ming Li na Universidade Cornell em Nova York fornece um mecanismo que pode ligar a neuroinflamação à produção de β-amiloide. A equipe de Li descobriu que uma proteína chamada IFITM3 é ativada quando os vírus chegam ao cérebro. A proteína se liga a uma das enzimas produtoras de amilóide, chamada γ-secretase, e aumenta a produção de amilóide.

Li e sua equipe analisaram amostras de bancos de cérebro e descobriram que a expressão do gene IFITM3 aumentava com a idade. Também foi maior em cérebros de pessoas com doença de Alzheimer do que nos controles. Além do mais, em experimentos com células cerebrais em cultura, eles descobriram que uma molécula que estimula a inflamação, uma citocina chamada interferon, aumentava os níveis de IFITM3 e amiloide-β (em amostras de cérebro humano também, onde quer que encontrassem mais IFITM3, eles descobriram mais interferon). Tudo isso sugere, dizem eles, que a proteína poderia atuar como um intermediário para a inflamação e o processo de produção de amiloide.

Li agora está investigando se o IFITM3 poderia se tornar um biomarcador que ajudaria a decidir quais pacientes poderiam ser recrutados para ensaios clínicos de terapias antiinflamatórias ou drogas que visam a γ-secretase. Ele também está investigando se a proteína poderia se tornar um alvo útil para o desenvolvimento de medicamentos.

Os resultados são “um grande passo em frente”, diz de Strooper, porque revelam o tipo de cascata que caracteriza muitas doenças complexas, incluindo o câncer.

O processo “pode ser desencadeado por mutações que causam a doença de Alzheimer familiar, que levam a mais amilóide, que leva à inflamação, ou por uma infecção que leva à inflamação, que leva à superprodução de peptídeos amilóides”, diz ele.

Se isso for verdade, diz ele, teria implicações importantes para o tratamento do Alzheimer, porque bloquear a produção de β-amiloide pode significar que infecções repentinamente representam uma ameaça maior para o cérebro. “Mas isso é totalmente especulativo e depende de quão importante o amiloide-β pode vir a ser na linha de defesa global do cérebro. ”

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Alguns pesquisadores ainda não acreditam que as infecções tenham um papel importante no Alzheimer. O neurocientista John Hardy da University College London, que dividiu o Prêmio Brain 2018 com de Strooper e outros por trabalharem no Alzheimer, diz que “apostou 5 libras, mas não 500 libras” na teoria da proteção antimicrobiana estar certa. “Mas não acho que será provável, e não acho que reste muito o que precisa ser explicado sobre o Alzheimer além da genética”, diz ele. E a neurocientista Tara Spires-Jones, da Universidade de Edimburgo, no Reino Unido, diz que embora os dados até agora permitam a possibilidade de que a infecção semeie alguns casos de Alzheimer criando inflamação, o processo normal de envelhecimento também pode ser uma explicação. O envelhecimento, ressalta ela, é o maior fator de risco para o desenvolvimento de Alzheimer. “Na minha opinião pessoal,

O ‘fogo amigo’ no cérebro está provocando a doença de Alzheimer?

Dados os modelos corretos, no entanto, alguns cientistas acham que a teoria da infecção pode ser demonstrada, mesmo que seja difícil mostrar que proporção dos casos de Alzheimer foi desencadeada por um micróbio. Jacobson está encantado com as novas possibilidades e espera desenvolver um modelo de sagui para testar a teoria da infecção, porque esse pequeno primata emula a patologia de Alzheimer em humanos com mais exatidão do que outros modelos. Tanzi está planejando usar um camundongo cujos genes amilóides foram trocados por seus equivalentes humanos e que, portanto, expressa amilóide-β humana em níveis fisiológicos normais. Outra etapa importante será os laboratórios independentes replicarem as descobertas existentes.

Quanto ao prêmio de Norins, 40 candidatos já enviaram trabalhos na esperança de ganhar o prêmio em dinheiro em março, quando os resultados do desafio serão anunciados. Norins está ciente da enormidade da tarefa. A prova de que um germe causa Alzheimer, diz ele, será “a prova mais difícil de fornecer”.

Nature 587, 22-25 (2020)

Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03084-9

Referências

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