Por que as taxas de mortalidade de COVID parecem estar caindo? – Nature – 11 de novembro de 2020

Experiência conquistada a duras penas, mudanças demográficas e redução da pressão sobre os hospitais são possibilidades – mas ninguém sabe quanto tempo a mudança vai durar.

Muitas regiões do mundo experimentaram a pandemia em ondas violentas, mas Chennai na Índia sofreu uma inundação de seis meses, de acordo com Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan. O Hospital Apollo Main, onde Vijayaraghavan trabalha como especialista em terapia intensiva, nunca ficou sobrecarregado, mas estava incansavelmente ocupado. E embora o número de pessoas com COVID-19 finalmente tenha começado a cair em meados de outubro, Vijayaraghavan se preocupa com o possível impacto da temporada de festivais, que começou em 20 de outubro, e a diminuição do cumprimento das medidas de saúde por parte do público. “Todo mundo está exausto”, diz ele. “Tornou-se um problema de saúde sem fim. ”

Uma luz brilhante que ele pode apontar é a taxa de mortalidade cada vez menor em sua unidade de terapia intensiva, em abril, até 35% das pessoas na unidade com COVID-19 morreram e cerca de 70% das pessoas em ventiladores morreram. Agora, a taxa de mortalidade em terapia intensiva para pessoas com a doença caiu para 30%, e para aqueles que usam ventiladores está em torno de 45–50%. “Isso em si foi um alívio”, diz Vijayaraghavan.

Em todo o mundo, histórias semelhantes estão surgindo. Charlotte Summers, médica intensivista da Universidade de Cambridge, no Reino Unido, diz que os dados coletados pelo Serviço Nacional de Saúde (NHS) do país mostram um declínio nas taxas de mortalidade 1 (veja ‘Quedas de mortalidade’). O médico intensivista Derek Angus, da Universidade de Pittsburgh, na Pensilvânia, diz que a equipe de estatísticas de seu hospital também viu reduções com o tempo. “Sem dúvida, notamos uma queda na mortalidade”, diz Angus. “Todas as coisas sendo iguais, os pacientes têm uma chance melhor de sair vivos. ”

As razões não são totalmente óbvias, não houve nenhuma droga milagrosa, nenhuma nova tecnologia e nenhum grande avanço nas estratégias de tratamento para a doença que infectou mais de 50 milhões e matou mais de 1,2 milhão em todo o mundo. Mudanças na demografia das pessoas em tratamento podem ter contribuído para a percepção de aumentos na sobrevivência. E em muitos hospitais, parece claro que os médicos estão ficando cada vez melhores no tratamento de COVID-19 – particularmente à medida que os sistemas de saúde se tornam menos sobrecarregados. Ainda assim, esses ganhos poderiam ser apagados com o aumento da carga em todo o mundo.

Vijayaraghavan credita as melhorias na mortalidade em sua instituição à experiência adquirida com dificuldade, um melhor entendimento de como usar esteróides e uma mudança de drogas e procedimentos não comprovados.

Marcus Schultz, especialista em terapia intensiva do Amsterdam University Medical Center, na Holanda, concorda, acrescentando que demorou para perceber que os tratamentos padrão estavam entre os mais eficazes. “Em apenas meio ano, acho que repetimos 20 anos de pesquisa em dificuldade respiratória aguda”, diz ele. “Tudo foi feito de novo e tudo deu o mesmo resultado. ”

Analisando os números

Os pesquisadores têm lutado para descobrir se as taxas de mortalidade do COVID-19 estão realmente caindo, os cálculos podem ser complexos, as taxas de letalidade dependem do teste: um país que testa apenas pessoas com sintomas graves, por exemplo, terá uma taxa de letalidade desproporcional em comparação com outro em que o teste assintomático é generalizado. E as taxas de mortalidade em unidades de terapia intensiva podem enganar se a demografia das pessoas admitidas mudar com o tempo. Por exemplo, muitos hospitais relataram um grande número de pacientes mais jovens à medida que a pandemia avançava.

Cuidado Paliativo na Prática Clínica 2x 62,19

Os dados detalhados necessários para analisar essas diferenças têm sido difíceis de obter em muitos países, e isso frustra Andrew Levin, economista do Dartmouth College em Hanover, New Hampshire. “Ainda não temos os dados que os cientistas e funcionários da saúde pública deveriam ter”, diz ele.

Como resultado, os pesquisadores demoraram algum tempo para determinar se o número de mortes por infecção por SARS-CoV-2 está realmente diminuindo, especialmente para pessoas mais velhas, diz o epidemiologista Ali Mokdad, da Universidade de Washington em Seattle. Mokdad e seus colegas têm monitorado dados globais, com foco nos Estados Unidos e na Europa. Uma análise provisória, diz ele, que inclui dados da American Hospital Association, sugere agora que o número de mortes por infecção pode ter caído em 20%.

Os médicos de terapia intensiva dizem que o tratamento melhorou, mas nem sempre de maneira fácil de identificar. Vijayaraghavan e outros atribuem uma mudança de mentalidade.

Nos primeiros dias da pandemia, o COVID-19 era visto como algo assustador e novo – e digno de recorrer a intervenções não comprovadas em um ato desesperado para salvar pacientes. “Infelizmente, muito do discurso inicial foi complicado pelo barulho sobre como essa doença era totalmente diferente ou totalmente nova”, diz Vijayaraghavan. “Essa distração causou mais danos – provavelmente estávamos todos prestes a sair do caminho. ”

Summers aponta para o furor em torno da hidroxicloroquina, um medicamento contra a malária que alguns estudos iniciais sugeriram que pode ajudar a tratar COVID-19. A possibilidade desencadeou uma corrida à droga, com alguns médicos e políticos defendendo seu uso sem fortes evidências de sua eficácia. Em junho, um grande estudo no Reino Unido 2 mostrou que o medicamento não beneficiava pessoas hospitalizadas com COVID-19. Enquanto isso, esse estudo e outros sugeriram que a hidroxicloroquina pode estar prejudicando alguns pacientes, em particular por causar danos ao coração, e especialmente quando combinada com o antibiótico azitromicina 3. Centenas de ensaios clínicos com hidroxicloroquina foram lançados, desperdiçando recursos e esforços que poderiam ter sido direcionados para outro lugar, diz Summers. “Em termos de pacientes hospitalizados, a hidroxicloroquina está morta”, diz Summers. “Isso é uma coisa a menos com que nos preocupar.”

Os médicos intensivistas apontam as primeiras preocupações sobre o aumento da produção de proteínas chamadas citocinas, que podem acelerar as respostas imunológicas em algumas pessoas com COVID-19 grave. Esse fenômeno, conhecido como ‘tempestade de citocinas’, estimulou o interesse no uso de terapias direcionadas para diminuir as respostas imunológicas. Vijayaraghavan diz que isso levou alguns médicos na Índia a tratar COVID-19 com tocilizumab, um anticorpo que bloqueia a atividade da citocina interleucina-6 (IL-6). Mas, diz ele, o tratamento pode ter tornado os pacientes mais suscetíveis a outras infecções, um risco particular em regiões onde as bactérias resistentes aos medicamentos são comuns.

Desde então, estudos adicionais mostraram que, embora os níveis de IL-6 estejam elevados em algumas pessoas com COVID-19 graves em comparação com indivíduos saudáveis ​​ou com infecções leves, eles não estão elevados quando comparados com outros com desconforto respiratório agudo 4. Os investigadores têm procurado – sem sucesso – formas específicas de atenuar as respostas imunitárias em pessoas gravemente doentes durante décadas, diz Angus. “E temos 20 a 30 anos sem conseguir melhorar os resultados com terapias que tentam bloquear a cascata de citocinas”.

Alguns estudos confirmaram o pessimismo de Angus, um teste de outro anticorpo bloqueador da IL-6 chamado sarilumabe nos Estados Unidos foi interrompido porque não mostrou benefício, e um estudo com tocilizumabe também não encontrou efeito nas taxas de mortalidade de COVID-19 5.

Um grande ensaio clínico randomizado e controlado de tocilizumabe em andamento no Reino Unido deve ter resultado antes do final de dezembro, diz Summers.

Em contraste com as drogas mais direcionadas, a supressão geral do sistema imunológico com o uso de esteróides reduz as taxas de mortalidade quando usada para tratar COVID-19 grave.

Em 16 de junho, o estudo RECOVERY do Reino Unido descobriu que um esteróide comum chamado dexametasona poderia reduzir as fatalidades de COVID-19 em até um terço quando administrado a pacientes que requerem oxigênio suplementar ou estão em ventiladores 6. (No entanto, Summers adverte que o tratamento com dexametasona não demonstrou trazer benefícios para pessoas com COVID-19 leve que não precisam de suporte de oxigênio, possivelmente porque enfraquece as defesas contra o próprio vírus.)

Alguns médicos de terapia intensiva já estavam administrando baixas doses de dexametasona a pacientes gravemente enfermos como parte de seu tratamento padrão para desconforto respiratório agudo, mas a segurança dessa abordagem era debatida. Os resultados do ensaio RECOVERY incentivaram mais o uso das drogas e as doses foram baixas o suficiente para que as infecções não aumentassem, diz Vijayaraghavan.

Até o momento, os esteróides são o único medicamento que demonstrou ter um efeito dramático na mortalidade do COVID-19. “Qualquer pessoa que esteja muito doente deve receber esteróides”, diz Angus. “E todo o resto é um jogo de dados. ”

O medicamento antiviral remdesivir, desenvolvido pela empresa biofarmacêutica Gilead Sciences em Foster City, Califórnia, foi demonstrado por um estudo do Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos para encurtar o tempo de internação hospitalar 7. Um estudo subsequente coordenado pela Organização Mundial da Saúde descobriu que a droga tinha pouco ou nenhum efeito na mortalidade, mas a Food and Drug Administration os aprovou para o tratamento de COVID-19 em 22 de outubro.

Muitos tratamentos experimentais, como plasma sanguíneo retirado de pessoas que se recuperaram de COVID-19, não se mostraram eficazes.

Centenas de outras terapias estão sendo testadas contra COVID19, mas muitos dos estudos em andamento são pequenos demais para produzir resultados convincentes em breve. Entre os mais avançados estão os estudos de anticorpos contra a SARS-CoV-2 – anticorpos purificados administrados individualmente ou em coquetéis, ou plasma sanguíneo rico em anticorpos retirado de pessoas em recuperação da doença.

Os estudos de plasma convalescente foram dificultados nos Estados Unidos pela ampla disponibilidade do tratamento fora dos ensaios clínicos, mas, o ensaio RECOVERY do Reino Unido, espera ter dados sobre esta abordagem de um grande ensaio randomizado e controlado este ano. Enquanto isso, um estudo aberto com 464 pessoas na Índia descobriu que o plasma convalescente não impediu o COVID-19 moderado de progredir para doença grave ou reduziu as mortes 8.

Também estão em andamento testes de anticorpos purificados – como os que avaliam a mistura de dois anticorpos produzidos pela empresa de biotecnologia Regeneron Pharmaceuticals em Tarrytown, Nova York, administrada ao presidente dos Estados Unidos, Donald Trump. Destinam-se principalmente a pessoas com sintomas leves de COVID-19. Apesar das afirmações de Trump de que o tratamento foi uma “cura”, grandes testes do coquetel ainda não foram concluídos e não há evidências de que ele tenha um impacto nas taxas de mortalidade por COVID-19.

Alguns estudos em pessoas com doença leve demonstraram que o tratamento com esses anticorpos pode reduzir as hospitalizações. No entanto, em outubro, os Institutos Nacionais de Saúde dos Estados Unidos interromperam um ensaio de um anticorpo produzido pela empresa farmacêutica Eli Lilly em Indianápolis, Indiana, em pessoas hospitalizadas com COVID-19 após não encontrarem benefício no tratamento. Regeneron também interrompeu a inscrição em um teste de seu coquetel de anticorpos para pessoas com sintomas graves.

Nota do curador: A Eli Lilly obteve autorização de emergência do FDA para tratamento com anticorpos para Covid 19. Publicamos aqui no nosso Blog:

Eli Lilly Obtém autorização de emergência da FDA para tratamento com Anticorpos para Covid 19

Os pesquisadores também estão procurando descobrir se os medicamentos que previnem a formação de coágulos sanguíneos – uma característica inesperada do COVID-19 – poderiam ser administrados em doses mais altas ou mais cedo durante a infecção.

Idoso no Hospital: Cuidados e Custos 2x 62,19

Angus gostaria de ver estudos que testassem as combinações desses tratamentos. Ele é um investigador do REMAP-CAP (Randomized, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Adquired Pneumonia), um estudo que abrange mais de 260 locais em 19 países e é projetado para permitir que tratamentos sejam adicionados ou descartados. “Por exemplo, o remdesivir pode ser melhor na presença de esteróides”, diz ele. “Precisamos de testes que randomizem simultaneamente várias escolhas”.

Alguns pesquisadores de terapia intensiva são céticos quanto às chances de um medicamento altamente eficaz ser encontrado, citando décadas de tentativas fracassadas de encontrar uma ‘bala mágica’ para o desconforto respiratório agudo.

“Além de uma vacina, acho que as diferenças no resultado serão impulsionadas por coisas como outras maneiras de fornecer oxigênio ou ajudar os pacientes em suas trocas gasosas”, diz Schultz.

Nos primeiros dias da pandemia, os médicos ficaram alarmados com a rápida deterioração de algumas pessoas com COVID-19, disse Eddy Fan, médico intensivista da University Health Network em Toronto, Canadá. “Havia muitas incógnitas sobre a melhor maneira de gerenciar isso”, diz ele. “Como o paciente pode se deteriorar muito rapidamente, a ideia era colocá-los em um ventilador e tubo respiratório rapidamente para evitar a deterioração. ”

Mas, em retrospecto, os médicos podem ter sido excessivamente zelosos às vezes. Schultz se lembra de pedir aos pacientes que desligassem seus telefones celulares para que pudessem colocá-los em um ventilador, mas um candidato a um ventilador normalmente não estaria bem o suficiente para manter uma conversa telefônica. À medida que os médicos se sentiam mais confortáveis ​​tratando as pessoas com COVID-19, muitos perceberam que a ventilação precoce não era necessária, diz Fan.

Infelizmente, o público começou a se preocupar com o fato de os próprios ventiladores estarem causando danos, diz Summers. Agora, diz ela, as famílias ficam chateadas quando os médicos recomendam que seus entes queridos sejam colocados em um respirador – mesmo quando não há outra forma adequada de fornecer oxigênio. “A narrativa que você ouviu é que ventiladores matam pessoas”, diz ela. “Isso tem sido particularmente inútil.” Os centros de saúde do NHS com as taxas de mortalidade mais baixas durante a pandemia usaram ventiladores, mas não muito cedo. Eles seguiram os protocolos padrão para quando usar os dispositivos, diz Summers.

Em última análise, Summers e outros atribuem possíveis quedas nas taxas de mortalidade mais ao reforço das práticas de saúde padrão do que aos avanços médicos. “São as pequenas coisas sutis”, diz Angus.

Isso pode significar que manter as taxas de mortalidade baixas pode depender de medidas para reduzir a transmissão, em Cingapura, onde as taxas de mortalidade do COVID-19 estão entre as mais baixas do mundo, o médico intensivista Jason Phua, do Alexandra Hospital, diz que a chave para o sucesso do país foi suprimir a transmissão, para que os hospitais nunca ficassem sobrecarregados. Os primeiros relatórios de mortalidade de Wuhan se aproximaram de 97% para pessoas com COVID-19 que usavam ventiladores, diz ele. Em Cingapura, as taxas de mortalidade em unidades de terapia intensiva têm sido inferiores a 15%. “Não acho que seja porque estamos usando os medicamentos corretos”, diz ele. “Acho que o que está acontecendo é que os outros estão sobrecarregados. ”

Em resposta à pandemia, muitos hospitais expandiram rapidamente o número de leitos de terapia intensiva, mas isso significou trazer mais funcionários de outros departamentos. Com o tempo, esses membros da equipe ficaram mais familiarizados com a terapia intensiva, aprendendo a reconhecer os padrões que podem indicar quando um paciente está prestes a piorar. E os hospitais aprenderam a fazer a triagem daqueles que apresentam fatores de risco para doenças mais graves, colocando-os sob observação mais cuidadosa.

Em última análise, reduzir a taxa de mortalidade do COVID-19 em 10-20% seria uma grande vitória em uma ala de terapia intensiva, diz Levin. Mas isso ainda deixaria o número de mortes relativamente alto, especialmente entre os idosos, nos quais a taxa de letalidade se aproxima de 30% para aqueles com mais de 80 anos. Em vez disso, diz ele, suprimir a transmissão é a melhor maneira de reduzir as mortes de COVID-19: “No grande esquema das coisas, de um ângulo de política pública, precisamos dizer: ‘Vamos garantir que as pessoas na faixa dos 70 e 80 anos, ‘não seja infectado.’ ”

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Nature 587, 190-192 (2020)

Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-020-03132-4

Referências

1 Dennis, JM, McGovern, AP, Vollmer, SJ e Mateen, BA Crit. Care Med. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004747 (2020).

2 O Grupo Colaborativo RECOVERY. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926 (2020).

3 – Bessière, F. et al. JAMA Cardiol. 5 , 1067–1069 (2020).

4 – Sinha, P., Matthay, MA e Calfee, CS JAMA Intern. Med. 180 , 1152–1154 (2020).

5 Stone, JH et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836 (2020).

6 O Grupo Colaborativo RECOVERY. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436 (2020).

7 Beigel, JH et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 (2020).

8 Agarwal, A. et al. Br. Med. J. 371 , m3939 (2020).

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