O remédio para Alzheimer mais promissor em anos sofreu uma surra de um comitê consultivo do FDA

ALICE PARK – 10 de novembro

Por vários anos, médicos e pacientes têm acompanhado de perto o desenvolvimento do medicamento aducanumabe, na esperança de que ele possa finalmente ser o primeiro medicamento a interromper o ciclo de falha que tem sido o destino de dezenas de candidatos a medicamentos para Alzheimer que vieram antes. Se aprovado, seria o primeiro tratamento para Alzheimer; os medicamentos atuais tratam dos sintomas da doença, mas não combatem as causas profundas da doença neurodegenerativa. Essas esperanças foram lentamente anuladas durante uma reunião de sete horas de um comitê consultivo da Food and Drug Administration (FDA) na semana passada.

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O comitê, formado por especialistas independentes em Alzheimer e estatísticas, ouviu a Biogen, fabricante do aducanumabe, e também os cientistas da FDA que revisaram os dados apresentados pela empresa. Eles concentraram sua atenção em três estudos principais que a empresa forneceu para consideração: um mostrando que o medicamento era eficaz em pacientes com doença de Alzheimer leve, um segundo que mostrava o contrário e um terceiro, teste em estágio inicial que não foi projetado para medir a eficácia mas insinuou benefício. A revisão dos dados do FDA foi dividida. Uma revisão clínica descreveu os dados como “robustos” e “excepcionalmente persuasivos” no que diz respeito à eficácia do medicamento, enquanto o estatístico da agência foi mais cético.

Mas os conselheiros do comitê expressaram uma série de preocupações sobre o que foi apresentado e a interpretação do FDA sobre esses dados. Na votação final do grupo, os membros foram questionados se era razoável considerar o único estudo positivo, juntamente com as descobertas sugestivas do estudo em estágio inicial, como evidência da eficácia do aducanumabe no tratamento de Alzheimer. Dez dos 11 membros votaram não e um ficou inseguro. “Não acho que as evidências [do estudo positivo] forneçam evidências substanciais sobre a eficácia ou a eficácia desta droga”, disse o membro do comitê Dr. Aaron Kesselheim, professor associado de medicina na Harvard Medical School e Brigham and Women’s Hospital, quem votou não.

Ao longo do dia, os membros do comitê levantaram preocupações sobre a natureza incomum daquele único estudo positivo e a falta de uma explicação satisfatória do motivo pelo qual dois estudos grandes e idênticos produziram resultados opostos. “Se você tem um produto que funciona claramente e faz dois testes idênticos, espera que ambos sejam positivos”, Dr. Caleb Alexander, professor de epidemiologia e medicina da Escola de Saúde Pública Johns Hopkins Bloomberg e um dos membros do comitê membros, disse à TIME após a reunião: “é muito intrigante tentar descobrir por que ambos os testes não seriam positivos em um produto que funciona, entrando neste comitê, não há nada que eu queira ouvir mais do que evidências que me deixem confiante de que o produto funciona. E simplesmente não estava lá neste caso. ”

Os estudos que estavam em debate

O aducanumab, desenvolvido pela multinacional Biogen, com sede em Massachusetts, seguiu um caminho acidentado e sem precedentes até este ponto. Em 2016, a droga excitou os especialistas em demência quando os primeiros resultados de seus primeiros estudos em humanos mostrou que o tratamento pode melhorar a cognição entre pessoas com sinais iniciais de Alzheimer.

A droga é um anticorpo que foi desenvolvido com base em anticorpos produzidos por pessoas mais velhas que tinham comprometimento cognitivo leve, mas não desenvolveram Alzheimer. O anticorpo se liga a aglomerados de proteína amilóide (que atingem níveis tóxicos no cérebro de pacientes com Alzheimer) e torna mais fácil para as células do sistema imunológico eliminarem os aglomerados. Os primeiros estudos mostrando melhorias em pacientes foram apoiados por estudos adicionais, incluindo imagens do cérebro, que confirmaram que a droga reduziu a quantidade de placas amilóides no cérebro, bem como outras pesquisas mostrando que pessoas que tomaram a droga melhoraram o desempenho das pessoas em testes cerebrais.

Mas em março de 2019, a Biogen encerrou abruptamente dois grandes estudos em andamento de fase final da droga depois que uma análise planejada dos dados mostrou futilidade. Nessa análise, que combinou dados de ambos os estudos, as pessoas que receberam a droga não se saíram melhor do que as que receberam placebo no que se refere à amilóide em seus cérebros ou ao desempenho em testes cognitivos.

Então, vários meses depois, após uma análise mais cuidadosa, a empresa disse que os dados de um dos testes eram positivos, enquanto os dados do outro eram negativos. Após consultar o FDA, que concordou que os dados positivos eram válidos, apesar do estudo truncado, a Biogen solicitou a aprovação para o tratamento da doença de Alzheimer em estágio inicial. Durante sua apresentação, Samantha Budd Haeberlein, vice-presidente sênior e chefe da unidade de desenvolvimento de neurodegeneração da Biogen, detalhou as razões por trás dos estudos conflitantes da empresa e a decisão de reviravolta para solicitar a aprovação. Os dois estudos, embora idênticos, envolveram pacientes em taxas diferentes.

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Os pesquisadores sabiam que as pessoas com risco genético para a doença de Alzheimer, conhecido como alelo ApoE4, têm maior probabilidade de desenvolver um efeito colateral inflamatório (chamado ARIA) da droga. Mas as pessoas que são geneticamente predispostas a desenvolver Alzheimer também têm maior probabilidade de se beneficiar de um medicamento que reduz a amilóide, então essas pessoas foram autorizadas a se inscrever nos estudos, desde que recebessem doses mais baixas do medicamento.

Assim que os estudos começaram, os médicos aprenderam que as pessoas com ApoE4 provavelmente poderiam tolerar uma dose de aducanumabe um pouco abaixo da que recebiam as pessoas sem o risco genético. Eles decidiram mover todos, incluindo aqueles com ApoE4, para a dose mais alta. No entanto, a essa altura – perto da análise intermediária – a maioria das pessoas inscritas em um dos estudos já havia recebido a dose mais baixa, que acabou não sendo eficaz.

É por isso que, quando a empresa analisou os resultados preliminares de ambos os estudos combinados, eles encontraram poucos benefícios do medicamento em relação ao placebo. Mas quando eles se aprofundaram nos dados e analisaram os estudos separadamente, eles viram que no estudo que envolveu pacientes mais tarde, no qual mais pessoas com ApoE4 receberam a dose mais alta da droga, as pessoas que receberam aducanumabe se saíram melhor em testes cognitivos do que aquelas que receberam placebo. 

Em seu relatório ao comitê, o FDA disse que determinou que a decisão da Biogen de declarar a droga como ineficaz “não era um reflexo preciso dos estudos individuais” e que mesmo o estudo que se inscreveu mais lentamente “teria uma chance razoável de sucesso se executado até a conclusão. ” Em uma reunião de junho com a empresa, o FDA informou à Biogen que “teria sido mais apropriado se a futilidade não tivesse sido declarada e que era possível que o estudo [de inscrição lenta] pudesse não apenas ser interpretado como um suporte da eficácia de aducanumabe, mas também pode ser considerado excepcionalmente persuasivo. ”

Mais importante, a agência aceitou a modelagem virtual dos estudos da empresa farmacêutica, que oferecia uma análise post-hoc de quais seriam os resultados se tivessem sido concluídos. Os cientistas do FDA concordaram com a Biogen que o término dos estudos não comprometeu os dados e que esses dados poderiam fornecer a base para o pedido da empresa para aprovação do medicamento. “No geral, os resultados do estudo [de inscrição lenta] são altamente persuasivos e capazes de fornecer a principal contribuição para uma demonstração de evidências substanciais da eficácia do aducanumabe”, disse o FDA.

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Por que o comitê do FDA estava preocupado?

O estatístico do FDA, no entanto, observou algumas preocupações sobre como a empresa interpretou os dados do estudo positivo, e alguns especialistas do painel do comitê consultivo também expressaram confusão sobre como interpretar os resultados conflitantes dos dois principais estudos do aducanumabe. Eles também observaram que, embora os estudos mostrassem claramente que a droga reduzia a amilóide no cérebro e que quanto mais drogas as pessoas recebiam, mais amilóide era reduzida, a evidência de que essa redução se traduzia em melhorias quantificáveis ​​no funcionamento do cérebro dos pacientes era menos sólida. “O comitê gastou um tempo extremamente mínimo discutindo a diferença clínica”, diz Alexander. “Poderíamos ter gasto mais tempo nisso. ”

Com base nessas lacunas nos dados, alguns dos membros do comitê criticaram o FDA por sua revisão otimista, observando que seus materiais tendiam a assumir que o único estudo estabeleceu firmemente a eficácia do aducanumabe. “Os materiais do briefing book não eram nem um pouco simétricos … e não há dúvida de que tudo isso é terrivelmente unilateral”, disse o Dr. Scott Emerson, professor de bioestatística da Universidade de Washington. “Eu sou altamente crítico quanto ao fato de que a apresentação da FDA hoje foi fortemente voltada para dar as mesmas conclusões que o patrocinador [Biogen]. ”

Dr. Pierre Tariot, diretor do Banner Alzheimer’s Institute, que não é membro do comitê, mas trata de pacientes com Alzheimer, ficou surpreso que não houve mais discussão sobre aconselhar o FDA sobre como seguir em frente devido aos resultados conflitantes. “Não sou um especialista do FDA, mas teoricamente apoiaria outra rodada de discussão com uma ênfase diferente, sobre o que mais poderíamos fazer para obter mais respostas enquanto começamos a tornar este [medicamento] disponível de forma restrita”, ele diz. Pode haver, por exemplo, uma maneira de o medicamento ser apenas prescrito e administrado por especialistas em demência, com controle rígido sobre quais pacientes o recebem e extenso monitoramento e coleta de dados para continuar a aumentar o conhecimento sobre o medicamento.

Essa visão foi exibida com força durante o período de comentários públicos, à medida que pacientes, defensores dos pacientes e médicos que tratam do mal de Alzheimer pediam a aprovação do medicamento. Eles refletiram a outra realidade do Alzheimer: que não houve um novo medicamento para tratar seus sintomas em quase duas décadas e que nunca houve um medicamento para tratar as causas subjacentes da doença.

A Associação de Alzheimer apoiou a aprovação, observando que o fardo da doença é suportado não apenas por pacientes, mas também por seus cuidadores, e que qualquer medicamento que possa ajudar as pessoas a viver de forma independente ou funcionar por conta própria por um pouco mais de tempo poderia ter um grande efeito positivo impacto. Esse benefício imediato é o que os pacientes estão mais ansiosos para ver, mesmo com um medicamento que pode não ser tão eficaz quanto os médicos esperam.

“Se esperarmos por outro estudo, há 0% de chance de as pessoas se beneficiarem”, disse um paciente de Alzheimer cuja família luta contra a doença há três gerações. “Vamos pegar essas probabilidades agora, para nós, esperar pela perfeição não é uma opção, estamos perdendo a capacidade de reconhecer membros da família agora, estamos ficando agitados agora, estamos nos perdendo agora. Simplesmente não podemos esperar! ”

Agora cabe ao FDA decidir se concorda com esses pacientes, ou se concorda com os especialistas que defenderam um teste adicional para resolver questões persistentes sobre a eficácia do medicamento. A agência tem até março do próximo ano para tomar essa decisão.

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