Os pesquisadores restauram a visão perdida em ratos, oferecendo pistas para reverter o envelhecimento

Kelly Servick2 de dezembro de 2020

Capa: Os pesquisadores inseriram genes nas células do olho do rato para proteger e restaurar o nervo óptico (fibras vermelhas na imagem do microscópio da retina saudável do rato, acima). NIGMS / BRYAN WILLIAM JONES / ROBERT E. MARC / UNIVERSITY OF UTAH / SCIENCE SOURCE

GN (grifo nosso: editor/curador)

Questão: As células velhas e danificadas se lembram de como era ser jovem? 

Essa é a sugestão de um novo estudo, no qual os pesquisadores reprogramaram neurônios nos olhos dos ratos para torná-los mais resistentes a danos e capazes de crescer novamente após a lesão – como as células de ratos mais jovens. 

O estudo sugere que as marcas do envelhecimento, e possivelmente as chaves para revertê-lo, estão no epigenoma, nas proteínas e em outros compostos que decoram o DNA e influenciam quais genes são ativados ou desativados.

A ideia de que as células envelhecidas guardam uma memória de seu jovem epigenoma “é muito provocativa”, diz Maximina Yun, bióloga regenerativa da Universidade de Tecnologia de Dresden que não esteve envolvida no trabalho. O novo estudo “apoia essa [ideia], mas de forma alguma prova isso”, acrescenta ela. Se os pesquisadores puderem replicar esses resultados em outros animais e explicar seu mecanismo, diz ela, o trabalho pode levar a tratamentos em humanos para doenças oculares relacionadas à idade e além.

Fatores epigenéticos influenciam nosso metabolismo, nossa suscetibilidade a várias doenças e até mesmo a maneira como o trauma emocional é transmitido através de gerações. O biólogo molecular David Sinclair, da Harvard Medical School, que há muito tempo está à caça de estratégias anti- envelhecimento, também procurou por sinais de envelhecimento no epigenoma.

“A grande questão era: existe um botão de reinicialização? ” 

Ele diz. “Será que as células saberiam se tornar mais jovens e saudáveis? ”

No novo estudo, Sinclair e seus colaboradores visavam rejuvenescer as células inserindo genes que codificam “fatores de reprogramação”, que regulam a expressão gênica – a leitura do DNA para produzir proteínas. A equipe escolheu três dos quatro fatores que os cientistas usaram por mais de 10 anos para transformar células adultas em células-tronco pluripotentes induzidas, que se assemelham às células de um embrião inicial. (Expor animais a todos os quatro fatores pode causar tumores.)

A equipe se concentrou especificamente em neurônios na parte posterior do olho, chamados de células ganglionares da retina, essas células retransmitem informações de fotorreceptores sensíveis à luz para o cérebro usando longas estruturas semelhantes a tendões chamadas axônios, que constituem o nervo óptico. Há uma forte divisão entre juventude e idade nessas células: um camundongo embrionário ou recém-nascido pode regenerar o nervo óptico se ele for cortado, mas essa capacidade desaparece com o tempo.

Para testar se o tratamento poderia trazer de volta um pouco dessa resiliência, Sinclair e colegas esmagaram os nervos ópticos de camundongos usando uma pinça e injetaram um vírus inofensivo no olho carregando os genes para os três fatores de reprogramação. A injeção evitou que algumas células ganglionares da retina danificadas morressem e até mesmo levou algumas a desenvolverem novos axônios voltando ao cérebro, relata a equipe hoje na Nature.

Quando os pesquisadores analisaram os padrões de metilação – a localização do DNA de marcadores químicos chamados grupos metil que regulam a expressão do gene – eles descobriram que as mudanças causadas pela lesão se assemelhavam às das células envelhecidas de camundongos, em certas partes do genoma, o tratamento reverteu essas mudanças. Os pesquisadores também descobriram que os benefícios dos genes introduzidos dependiam da capacidade das células de alterar seus padrões de metilação: camundongos sem certas enzimas necessárias para remover grupos metil do DNA não viram nenhum benefício no tratamento.

“ Isso ” é realmente algo especial”, diz Leonard Levin, um neurocientista visuais na Universidade McGill. 

Os experimentos sugerem como os famosos e bem estudados fatores de reprogramação restauram as células, mas, grandes questões permanecem, diz ele:

  • Como esses fatores causam a adição ou remoção de grupos metil? 
  • Como esse processo ajuda as células ganglionares da retina?

A equipe de Sinclair também testou a abordagem em ratos com uma condição destinada a mimetizar o glaucoma, uma das principais causas de cegueira relacionada à idade em humanos. No glaucoma, o nervo óptico fica danificado, geralmente por um aumento de pressão no olho. Sinclair e seus colegas injetaram minúsculas gotas nos olhos dos animais que impediram a drenagem normal e aumentaram a pressão, o que danificou as células ganglionares da retina.

Quatro semanas depois, a acuidade visual dos animais diminuiu cerca de 25%, medida por um teste de visão em que os ratos movem a cabeça para rastrear o movimento de barras verticais exibidas em monitores de computador. Mas, após o tratamento genético, os animais recuperaram cerca de metade de sua acuidade perdida – a primeira demonstração de visão restaurada em camundongos após essa lesão semelhante ao glaucoma.

Mesmo assim, a melhora na acuidade foi pequena, observa Levin. E, diz ele, os ratos tratados estavam em um estágio relativamente inicial de dano, não no estado de cegueira total ou quase cega que as pessoas experimentam quando o glaucoma não é tratado por anos. Portanto, é muito cedo para dizer se essa abordagem pode beneficiar pessoas que perderam muito de sua visão. Levin acrescenta que já existem “tratamentos muito bons” para o glaucoma em estágio inicial, a fim de prevenir a perda de visão com colírios medicamentosos ou cirurgia para diminuir a pressão ocular.

Em um conjunto final de experimentos, Sinclair e colegas injetaram os genes do fator de reprogramação nos olhos de camundongos saudáveis ​​de 1 ano de idade, quase o equivalente do camundongo à meia-idade. Nesta fase, os animais tinham pontuações de acuidade visual cerca de 15% mais baixas do que os seus homólogos de 5 meses. Quatro semanas após o tratamento, os ratos mais velhos tiveram pontuações de acuidade semelhantes aos mais jovens. Em suas células, os pesquisadores viram padrões de metilação de DNA e expressão de genes semelhantes aos de animais mais jovens.

Nos três conjuntos de experimentos, diz Sinclair, as células pareciam responder aos fatores de reprogramação ajustando sua expressão gênica para corresponder a um estado jovem. Ele vê esse comportamento como uma indicação de que as células mantêm um registro de seu passado epigenético, embora não esteja claro como esse registro é armazenado. A empresa co-fundada por Sinclair, Life Biosciences, está desenvolvendo tratamentos para doenças associadas ao envelhecimento, incluindo glaucoma, e ele diz que agora está planejando testar a segurança dessa abordagem de terapia genética em animais maiores.

Yun diz que, como estratégia para reverter o envelhecimento ou tratar doenças, redefinir o epigenoma  é muito difícil”. 

A reprogramação das células para um estado anterior acarreta o risco de provocar crescimento descontrolado e câncer

Estudos futuros devem testar como os três fatores afetam outros tipos de células e tecidos e confirmar que as células reprogramadas mantêm seu estado juvenil a longo prazo, diz ela. “Há muitos caminhos a serem percorridos. ”

Postado em: 

Biologia

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