O RNA mensageiro nos deu uma vacina COVID-19. Também tratará doenças?

 

Por Kelly Servick 16 de dezembro de 2020, 13h25

 

Capa: O RNA mensageiro (azul) direciona os ribossomos das células para produzir novas proteínas (vermelho). V. ALTOUNIAN / CIÊNCIA

 

A tabela apresentada pode se alterar quando vista do celular/notebook.

 

O sucesso dramático de duas vacinas COVID-19 em testes clínicos no mês passado marcou um triunfo para uma tecnologia médica até então não comprovada, as vacinas, uma das quais foi autorizada para uso emergencial pela Food and Drug Administration dos EUA na semana passada, contam com instruções genéticas conhecidas como RNA mensageiro (mRNA), ele faz com que as células produzam uma proteína SARS-CoV-2 que treina o sistema imunológico para reconhecer o vírus.

 

Mas, muito antes da pandemia, o mRNA tantalizou a indústria farmacêutica, prometendo uma maneira simples e flexível de administrar vacinas e medicamentos, uma sequência de mRNA pode consertar um coração danificado, produzindo uma proteína que estimula o crescimento dos vasos sanguíneos. Outro pode codificar uma enzima ausente para reverter uma doença genética rara, agora, as vitórias da vacina criaram um “tsunami” de entusiasmo em torno do conceito, diz o cientista farmacêutico Gaurav Sahay, da Oregon State University, Corvallis.

 

Mas os remédios de mRNA – especialmente aqueles que substituem proteínas benéficas para doenças crônicas – têm um caminho mais difícil para a clínica do que as vacinas, essas drogas enfrentam os desafios de direcionar o mRNA para tecidos específicos e fornecer benefícios fortes e duradouros sem efeitos colaterais excessivos. Poucos conseguiram chegar aos ensaios clínicos. “Não é como se você simplesmente colocasse outra sequência e isso trataria qualquer coisa”, diz Heleen Dewitte, cientista farmacêutica da Universidade de Ghent. Adaptar um medicamento de mRNA a uma doença geralmente significa ajustar as estruturas do próprio mRNA e da bolha protetora comumente usada para transportá-lo através do corpo, conhecido como nanopartícula lipídica.

 

Para vacinas e alguns medicamentos de mRNA, a administração é relativamente simples, depois de um golpe no braço (injeção), as células musculares captam mRNA e geram uma proteína viral. O sistema imunológico vê a proteína como estranha e produz anticorpos e células T que armam o corpo contra futuras invasões. Além do SARS-CoV-2, as vacinas de mRNA contra raiva, zika, citomegalovírus, influenza e outros vírus estão avançando nos testes clínicos.

 

Uma injeção local – no músculo, sob a pele ou em um tumor – também pode fornecer algumas terapias baseadas em mRNA que utilizam o sistema imunológico para combater o câncerMais de uma dúzia de testes clínicos estão em andamento para essas terapias, que codificam proteínas tumorais ou moléculas de sinalização imunológica para ajudar a acelerar o ataque do corpo às células cancerosas.

 

Embora dezenas de testes estejam testando o RNA mensageiro para armar o sistema imunológico contra vírus ou câncer, apenas algumas empresas lançaram pequenos testes clínicos de outras terapias – como o mRNA para substituir proteínas ausentes ou defeituosas. Aqui estão alguns:

 

 

Doença

Proteína codificada por mRNA

Via de administração

Empresa patrocinadora

Fibrose cística

CFTR, que mantém o equilíbrio de fluidos através das membranas

Inalado

Traduzir biografia

Insuficiência cardíaca

VEGF-A, que estimula o crescimento dos vasos sanguíneos

Injeção epicárdica

AstraZeneca

Deficiência de ornitina transcarbamilase

OTC, que ajuda a remover o nitrogênio do corpo

Intravenoso

Arcturus Therapeutics

Acidemia propiônica

Propionil-CoA carboxilase, necessária para o metabolismo normal

Intravenoso

Moderna

Amiloidose transtirretina

Cas9, que corta o DNA para remover um gene defeituoso

Intravenoso

Intellia Therapeutics

Mas muitos outros medicamentos de mRNA precisam chegar a um local específico do corpo através da corrente sanguínea. Na deficiência de ornitina transcarbamilase (OTC), por exemplo, uma enzima ausente causa um acúmulo de amônia no sangue que pode levar a convulsões, coma e morte. Para evitar esse acúmulo, uma droga de mRNA deve atingir as células do fígado.

A Arcturus Therapeutics, empresa de medicamentos de mRNA, que visa tratar a deficiência de OTC, maximizou a quantidade de seu medicamento que acaba no fígado, em parte ajustando o tamanho e a carga elétrica de sua nanopartícula lipídica, diz o chefe da empresa Joseph Payne. O Arcturus concluiu um estudo inicial de segurança em aproximadamente 30 voluntários saudáveis ​​e, neste mês, administrou o primeiro de 12 participantes planejados com deficiência.

A empresa optou por se concentrar na deficiência de OTC em parte porque o fígado naturalmente retém e acumula partículas da corrente sanguínea – incluindo as nanopartículas terapêuticas, outros tecidos são ainda mais difíceis de alcançar com o mRNA, diz James Dahlman, engenheiro biomédico do Instituto de Tecnologia da Geórgia. Muitas equipes estão ajustando a estrutura das nanopartículas lipídicas ou adornando-as com moléculas que as direcionam para um determinado órgão ou tipo de célula.

O laboratório de Dahlman e uma empresa que ele co-fundou, Guide Therapeutics, desenvolveram uma técnica para rastrear as trajetórias de milhares de nanopartículas quimicamente únicas em animais, marcando-as com “códigos de barras” de DNA. Mas descobrir a relação entre a estrutura de uma nanopartícula lipídica e seu destino “vai levar uma década“, diz ele.

Uma segunda grande diferença entre as vacinas e a terapêutica de mRNA é que as vacinas requerem apenas uma ou algumas doses. Depois que o sistema imunológico é treinado para atacar a ameaça em questão, a proteína produzida a partir do mRNA se degrada e não precisa ser reposta. Em sua maioria, os medicamentos de mRNA que avançaram em testes clínicos até agora são aqueles “em que o efeito do medicamento dura mais do que o da droga”, diz Dahlman. Isso também é verdadeiro para terapias que usam mRNA para codificar proteínas como a enzima Cas9, que pode fatiar o genoma para fazer edições permanentes. A empresa de edição da CRISPR, Intellia Therapeutics, está promovendo uma terapia baseada em mRNA para a doença hereditária transtirretina amiloidose. A empresa administrou seu primeiro participante de um ensaio clínico no mês passado.

Mas quando doses repetidas de mRNA são necessárias para reabastecer uma proteína ao longo da vida, os efeitos colaterais – potencialmente devido ao acúmulo de nanopartículas lipídicas no corpo ou uma resposta inflamatória a RNA estranho – aumentam. As pessoas podem aceitar um ou dois dias de dor e febre depois de receber a vacina COVID-19, diz Ann Barbier, diretora médica da empresa de terapia mRNA Translate Bio, mas, “se você experimentar isso a cada 3 semanas ou mais pelo resto da sua vida, essa é uma proposta diferente.”

Para tornar as doses repetidas mais toleráveis, Translate Bio e outros estão projetando mRNA para parecer o mais natural possível para o corpo e distribuindo-o em nanopartículas biodegradáveis. A terapia de mRNA da Translate Bio para fibrose cística está agora em testes clínicos. Uma única dose da terapia não revelou efeitos colaterais graves; alguns pacientes apresentaram febre, dores musculares ou dores de cabeça, de curta duração e controláveis, informou a empresa. Um ensaio em andamento está testando doses múltiplas.

Melhorar a quantidade de proteína que o corpo produz a partir de uma dose de mRNA reduziria a frequência e o tamanho das doses necessárias. Uma abordagem, diz Sahay, é aumentar a capacidade das nanopartículas lipídicas de “escapar” dos sacos membranosos que as células usam para atraí-las. Dessa forma, mais da carga de mRNA das nanopartículas tem a chance de interagir com a maquinaria da célula para fazer proteínas. Sua equipe relatou em fevereiro que, em testes em células, a troca de variantes químicas naturais do colesterol em nanopartículas lipídicas os transformou em melhores artistas de escape.

A corrida por uma vacina de mRNA contra COVID-19 não resolveu os problemas de entrega e dosagem que as terapias de mRNA enfrentarão, mas pode ter suavizado seu caminho de outras maneiras. Por um lado, os produtores de vacinas mostraram que é possível produzir bilhões de nanopartículas e fitas de mRNA em curto prazo. A equipe de Sahay ainda está tentando descobrir as melhores nanopartículas de lipídeos para escoltar o mRNA até os confins do corpo. “Mas no dia em que alguém descobrir isso, será transformador”, diz ele, porque as etapas para levar o mRNA para a clínica “estão claramente alinhadas agora”.

Doi: 10.1126 / science.abg1977

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