Relatório especial – Como uma vacina britânica COVID-19 passou da pole position para um começo problemático

Por Steve Stecklow , Andrew MacAskill , Ludwig Burger , Kate Kelland , Emilio Parodi

Grifos do editor/curador

LONDRES (Reuters) – Em 5 de junho, pesquisadores da Universidade de Oxford discretamente fizeram uma mudança em um ensaio clínico de estágio avançado de sua vacina COVID-19, em uma alteração anotada em um documento marcado como CONFIDENCIAL, eles disseram que estavam adicionando um novo grupo de participantes.

O ajuste pode parecer pequeno em um estudo em grande escala, mas, mascarou um erro que teria consequências potencialmente de longo alcance: muitos dos participantes do estudo no Reino Unido haviam recebido inadvertidamente apenas meia dose da vacina.

Os novos voluntários receberiam agora a dose correta, o julgamento continuou.

Muito dependia da vacina de Oxford, um esforço liderado pelos britânicos também envolvendo a empresa de medicamentos do Reino Unido AstraZeneca, o governo do primeiro-ministro Boris Johnson estava desesperado por uma história de sucesso depois que o tratamento inadequado da pandemia contribuiu para uma das maiores taxas de mortalidade do COVID-19 do mundo – cerca de 65.000 em meados de dezembro, o governo garantiu 100 milhões de doses.

Em 23 de novembro, Oxford e AstraZeneca entregaram notícias positivas, eles anunciaram que o regime de meia dose seguida por um reforço de dose total parecia ser 90% eficaz na prevenção de COVID-19. Duas doses completas pontuaram 62%, pesquisadores de Oxford disseram não ter certeza de por que o regime de meia dose foi muito mais eficaz.

Johnson ligou para a equipe de vacinas e tuitou seus agradecimentos “por seu brilhante trabalho”, ele continuou: “Esses resultados são incrivelmente encorajadores e um grande passo em nossa luta contra o COVID-19. ”

Oxford e AstraZeneca agora esperam uma autorização rápida do regulador britânico, mas, as perguntas sobre o ensaio e os resultados não foram embora.

Alguns especialistas dizem que a discrepância de dosagem levanta dúvidas sobre a robustez das conclusões do estudo, e eles se preocupam com outra peculiaridade reconhecida do estudo: o regime de meia dose não foi testado em ninguém com mais de 55 anos – o grupo considerado de alto risco devido ao COVID-19, em contraste, uma vacina produzida pela Pfizer / BioNTech foi testada em milhares de pessoas com mais de 65 anos, com eficácia de 94%.

John Moore, professor de microbiologia e imunologia do Weill Cornell Medical College em Nova York, disse que é necessário compreender melhor como o julgamento de Oxford se desenrolou. “Quando você tem cientistas corporativos e acadêmicos dizendo coisas diferentes, isso não dá a impressão de confiança no que estão fazendo”, disse ele à Reuters. “A dosagem foi um erro ou não?”

Agora, uma revisão da Reuters de centenas de páginas de registros de ensaios clínicos, bem como entrevistas com cientistas e figuras da indústria, fornece o relato mais detalhado até o momento do que deu errado com a dosagem no estudo da vacina Oxford / AstraZeneca. A revisão descobriu que os pesquisadores de Oxford foram responsáveis ​​pelo que seus próprios documentos de ensaios clínicos denominaram “um erro de cálculo da potência”.

Para Oxford e AstraZeneca, as apostas não poderiam ser maiores, eles esperam produzir até três bilhões de doses da vacina de baixo custo até o final do próximo ano, o suficiente para inocular grande parte do mundo, incluindo muitos de seus habitantes mais pobres. Durante meses, os cientistas de Oxford estiveram ocupados promovendo as perspectivas da vacina experimental em termos otimistas – começando antes mesmo que os primeiros seres humanos fossem injetados com a vacina experimental.

Em uma entrevista publicada em 11 de abril no jornal britânico The Times, Sarah Gilbert, uma das pesquisadoras-chefe da vacina em Oxford, disse que tinha 80% de certeza de que sua equipe seria capaz de produzir uma vacina com sucesso, possivelmente já em setembro. Isso aconteceu 12 dias antes do início de um ensaio clínico para testar sua segurança.

Oxford não respondeu a perguntas detalhadas para esta história, mas forneceu uma declaração dizendo que os testes foram “conduzidos sob estritos requisitos nacionais, éticos e regulatórios”. Acrescentou que “todos os protocolos e emendas aos ensaios foram sujeitos a revisão e aprovação pelas autoridades competentes. Todos os dados de segurança foram revisados ​​regularmente ”pelos reguladores.

Um porta-voz da AstraZeneca encaminhou perguntas sobre o ensaio clínico no Reino Unido a Oxford, que o patrocinou. Uma porta-voz do regulador britânico, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA), se recusou a responder a perguntas sobre a questão da dosagem de Oxford / AstraZeneca. “Nossa revisão contínua está em andamento”, disse ela, “portanto, essas informações são atualmente comercialmente confidenciais”.

O Departamento de Saúde e Assistência Social do Reino Unido não quis comentar.

UMA CIÊNCIA EXATA

As vacinas são a melhor esperança do mundo de acabar com uma pandemia que já custou mais de 1,7 milhão de vidas em todo o mundo

Mais de 60 vacinas candidatas COVID-19 estão atualmente passando por testes em humanos, de acordo com a Organização Mundial da Saúde.

As vacinas da Pfizer / BioNTech e Moderna já foram autorizadas para uso em alguns países, incluindo os Estados Unidos, eles usam uma tecnologia relativamente nova chamada RNA mensageiro (mRNA) que instrui as células humanas a produzir antígenos, um tipo de proteína, que estimula o sistema imunológico. Os ensaios clínicos em estágio final mostraram que ambas as vacinas parecem ter pelo menos 94% de eficácia. Até que o Reino Unido aprovasse a vacina Pfizer / BioNTech em 2 de dezembro, nenhuma vacina de RNA havia recebido autorização para uso geral.

A vacina Oxford / AstraZeneca COVID-19 emprega uma técnica mais estabelecida chamada vetor viral, a vacina usa uma versão desenvolvida por bioengenharia de um vírus inofensivo do resfriado comum encontrado em chimpanzés para instruir as células humanas a produzir antígenos.

Em 8 de dezembro, Oxford publicou uma análise provisória dos resultados de seus testes e mais de 1.100 páginas de documentos suplementares na revista científica The Lancet. Isso mostra que medir a concentração de materiais virais pode ser complicado e esclarece a cadeia de eventos que leva à discrepância de dosagem.

Os vetores virais são normalmente produzidos em biorreatores com capacidade de até 2.000 litros, que são filtrados e purificados em um lote concentrado de substância ativa de apenas alguns litros.

“Não se trata de medir lápis, canetas, tijolos ou objetos fixos de um determinado tamanho”, disse Lucio Rovati, presidente-executivo da Rottapharm, empresa italiana de biotecnologia que está tentando desenvolver um tipo diferente de vacina usando um fragmento genético. “É sobre produtos biológicos vivos. ”

De acordo com os documentos de Oxford, em maio os pesquisadores receberam uma entrega de vacina do IRBM / Advent da Itália – um dos fabricantes contratados que Oxford recrutou para complementar sua própria produção de vacinas. O teste de estágio final da vacina Oxford estava prestes a começar.

A remessa, lote K.0011, passou pela verificação de qualidade da empresa italiana usando um teste genético estabelecido – PCR quantitativo, ou qPCR – para determinar a matéria viral por mililitro.

Oxford executou sua própria análise para uma boa medida. A universidade estava usando um método diferente, conhecido como espectrofotometria, que mede o material viral em líquidos com base na quantidade de luz ultravioleta que a matéria viral absorve.

A medição de Oxford mostrou que o lote era mais potente do que o fabricante italiano havia encontrado, mostram os documentos. Oxford confiou em seu próprio resultado e queria permanecer consistente com uma ferramenta de medição que havia usado em uma fase anterior de teste. Por isso, pediu permissão ao regulador de medicamentos da Grã-Bretanha para reduzir o volume da vacina injetada nos participantes do ensaio do lote K.0011. A permissão foi concedida.

“As decisões sobre a dosagem foram todas feitas em discussão com o regulador. Portanto, quando iniciamos o estudo, tivemos algumas discrepâncias na medição da concentração do vírus na vacina ”, disse Andrew Pollard, o investigador-chefe do estudo de Oxford, à Reuters.

Uma porta-voz do regulador se recusou a discutir quando tomou conhecimento da questão da dosagem.

“ACASO”

Os participantes do ensaio que receberam injeções do lote italiano apresentaram efeitos colaterais mais brandos do que o normal, como febre e fadiga. O vice-presidente executivo da AstraZeneca, Mene Pangalos, disse que a dose foi medida incorretamente. “Acabou custando metade da dose”, disse ele à Reuters. Ele chamou o erro de “serendipidade”, visto que a análise dos dados indicou posteriormente que a meia dose, seguida por uma dose completa de reforço, foi muito mais eficaz do que duas doses completas.

Ele também disse recentemente à BBC: “Não há dúvida de que teríamos conduzido o estudo de uma maneira um pouco diferente se tivéssemos feito do zero. Mas, em última análise, é o que é. ”

IRBM / Advent disse à Reuters que não houve problema de fabricação com o lote. A empresa disse em um comunicado por escrito que o erro de medição foi “o resultado de uma mudança no método de teste” usado para confirmar a potência da dose “uma vez que o material foi enviado.”

Os documentos publicados no The Lancet confirmam que o erro foi dos pesquisadores de Oxford. Um emulsificante comum, o polissorbato 80, usado em vacinas para facilitar a mistura, havia interferido no medidor de luz ultravioleta que mede a quantidade de material viral, de acordo com os documentos. Como resultado, a concentração viral da vacina foi exagerada e Oxford acabou administrando meias doses da vacina, acreditando que eram doses completas.

Os documentos não fornecem um cronograma detalhado, nem mostram que Oxford informou a AstraZeneca na época mas, eles mostram que, Oxford entrou em contato com o regulador britânico novamente, desta vez buscando aprovação para alterar seu método de medição para o usado pelos italianos e para descobrir como proceder com um teste de estágio final que começou com participantes recebendo o erro dose. Os documentos não fornecem detalhes completos sobre a comunicação entre Oxford e o regulador.

No início de junho, o regulador deu luz verde para continuar injetando a meia dose nas pessoas, em um esforço para manter o julgamento o mais amplo possível e tentar acelerar os resultados, de acordo com a análise publicada no The Lancet. O regulador também determinou que Oxford deve adicionar outro grupo de teste para receber a dose completa, de acordo com seu plano original para testar a segurança e eficácia das doses completas.

“Voltamos e discutimos novamente com os reguladores e concordamos com eles”, disse Pollard, o investigador-chefe do estudo de Oxford.

Por fim, 1.367 participantes do ensaio – nenhum deles com mais de 55 anos – receberam o regime de meia dose / dose completa. Duas doses completas foram administradas a 4.440 participantes adultos, de todas as faixas etárias.

O MHRA, o regulador britânico, deve decidir em breve se aprova a vacina. A agência é chefiada por June Raine, médica que se formou em medicina geral em Oxford. O site da universidade mostra que ela fez doações, deu palestras e realizou trabalho voluntário para o Somerville College da universidade, que ela frequentou.

A MHRA disse que antes de qualquer decisão sobre a vacina Oxford / AstraZeneca ser tomada, Raine “garantirá, para total transparência”, que suas interações com Oxford como ex-aluno sejam declaradas. Ele acrescentou que “nenhum desses laços é de natureza que possa dar origem a um conflito que requeira a recusa”.

CONTRADIÇÕES

Nas profundezas das mais de 1.100 páginas de apêndices suplementares publicados no The Lancet apareceu uma descrição da discrepância de dosagem – “um erro de cálculo da potência”. Essa admissão está contida em um “Plano de Análise Estatística” por Oxford e AstraZeneca datado de 17 de novembro.

Seis dias depois, Oxford e AstraZeneca anunciaram os resultados provisórios de seus ensaios clínicos no Reino Unido e no Brasil. “Revelação da Universidade de Oxford na vacina global COVID-19”, foi a manchete de um comunicado de imprensa de Oxford.

O comunicado à imprensa da AstraZeneca foi mais silencioso. “Dois regimes de dosagem diferentes demonstraram eficácia, com um mostrando um perfil melhor”, afirmou.

Em entrevistas sobre os resultados com a Reuters e o New York Times, Pangalos da AstraZeneca falou de “serendipidade“, um “erro útil” e um “erro de dosagem”.

Mas o CEO da empresa, Pascal Soriot, disse à Bloomberg: “As pessoas chamam de erro – não foi um erro”. Um porta-voz da AstraZeneca se recusou a comentar as declarações.

Enquanto isso, os dois cientistas que lideraram o desenvolvimento da vacina em Oxford – Sarah Gilbert e Adrian Hill – sugeriram que a meia dose não foi administrada por engano, eles não forneceram evidências. Gilbert, professor de vacinologia de Oxford, disse que é normal que os pesquisadores observem diferentes níveis de dosagem durante os testes de vacinas. “Não foi uma confusão na dosagem”, disse ela ao Financial Times em um artigo publicado em 27 de novembro.

Poucos dias depois, Hill disse à Reuters que foi uma decisão consciente dos pesquisadores administrar uma dose mais baixa. “Houve alguma confusão sugerindo que não sabíamos que estávamos dando meia dose quando a administramos – isso não é verdade”, disse ele.

Gilbert e Hill juntos têm cerca de 10% de participação em uma empresa privada de biotecnologia chamada Vaccitech, que foi dividida na Universidade de Oxford, de acordo com um arquivo da Companies House, o registro de empresas do Reino Unido, datado de 29 de outubro. De acordo com uma porta-voz da Vaccitech, a empresa transferiu seus direitos sobre a vacina para o braço de comercialização de pesquisas da Universidade de Oxford em troca de uma parte da receita. “Se a vacina for bem-sucedida, todos os acionistas e investidores da empresa podem se beneficiar indiretamente”, escreveu ela por e-mail.

Hill e Gilbert não responderam às perguntas detalhadas para este artigo.

As explicações conflitantes sobre o que deu errado atraíram críticas de alguns especialistas. “Pessoalmente, posso dizer que acho a vacina deles muito melhor do que a comunicação”, disse Guido Rasi, que até o mês passado era diretor executivo da Agência Europeia de Medicamentos, órgão regulador da União Europeia. Ele disse que a agência eventualmente avaliará os dados do ensaio.

‘À FRENTE DO MUNDO’

Durante meses, a vacina Oxford / AstraZeneca foi descrita por funcionários e na mídia como a pioneira na corrida global para produzir uma vacina COVID-19.

O ministro da saúde da Grã-Bretanha, Matt Hancock, disse em uma entrevista coletiva em abril que a Grã-Bretanha estava “na vanguarda do esforço global” para encontrar uma vacina.

Em 26 de junho, o cientista-chefe da Organização Mundial da Saúde, Soumya Swaminathan, disse em uma entrevista coletiva que a vacina de Oxford era provavelmente a principal candidata do mundo.

Cinco dias depois, a então chefe do programa de aquisição de vacinas da Grã-Bretanha, Kate Bingham, disse a um comitê parlamentar: “Oxford está à frente do mundo por ser a vacina mais avançada que existe”.

Alguns cientistas de Oxford pouco fizeram para diminuir o entusiasmo, questionado no mesmo comitê parlamentar de ciência e tecnologia em 1º de julho se o mundo teria que lutar contra o inverno que se aproxima sem uma vacina, Gilbert disse: “Espero que possamos melhorar esses prazos e vir em seu resgate”.

No final de julho, ela aludiu aos esforços concorrentes de vacinas. Em uma entrevista no site da Royal Society of Biology, ela disse sobre a vacina Oxford / AstraZeneca: “Se isso não funcionar, acho que nada vai funcionar”.

Seu principal parceiro no projeto, Hill, foi igualmente otimista, em 15 de maio, ele disse à Reuters que a candidata Oxford / AstraZeneca é “quase certamente a melhor vacina de resposta rápida de dose única“. Ele descartou como “total desconhecido” e um “curinga” as vacinas que usam tecnologia de mRNA, como Pfizer / BioNTech e Moderna, que desde então publicaram resultados mostrando que ambas eram pelo menos 94% eficazes na prevenção de COVID-19. A vacina Pfizer / BioNTech já está sendo distribuída aos milhões nos Estados Unidos e no Reino Unido.

“Por que você pegaria uma tecnologia de vacina que é nova, não comprovada, talvez rápida de fabricar, mas cara de fabricar – e nunca foi ampliada e nunca demonstrou proteger contra qualquer coisa em humanos, e priorizaria isso em uma emergência global? ” Ele perguntou. “É muito estranho. ”

Ian Jones, professor de virologia da Universidade de Reading, na Grã-Bretanha, disse à Reuters que a infinidade de declarações otimistas não beneficiou a vacina candidata Oxford / AstraZeneca.

“Não quero ignorar o fato de que todos trabalharam muito e (a vacina) é fundamentalmente sã e salva”, disse ele. “Mas a reportagem sempre teve um tom ligeiramente nacionalista, o que não acho que tenha sido útil. ”

Steve Stecklow, Andrew MacAskill e Kate Kelland relataram de Londres; Ludwig Burger de Frankfurt; e Emilio Parodi de Milão; Reportagem adicional de Alistair Smout em Londres e Zeba Siddiqui em Mumbai; edição por Janet McBride

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https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-britain-vaccine-sp-idUSKBN28Y0XU

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