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 19 de janeiro de 2021

“Anticorpos desonestos” podem estar causando COVID-19 grave – Nature

Capa: Os médicos tratam uma pessoa com COVID-19 na unidade de terapia intensiva de um hospital na República Tcheca. Crédito: Gabriel Kuchta / Getty

Grifos do editor/curador

Estão crescendo as evidências de que ‘autoanticorpos’ podem ser a chave para a compreensão de alguns dos piores casos de infecção por SARS-CoV-2.

Roxanne Khamsi

Mais de um ano após o surgimento do COVID-19, muitos mistérios persistem sobre a doença: por que algumas pessoas ficam muito mais doentes do que outras? Por que o dano pulmonar às vezes continua a piorar bem depois que o corpo parece ter eliminado o vírus SARS-CoV-2? E o que está por trás da doença prolongada e multiorgânica que dura meses em pessoas com ‘COVID longo’? Um número crescente de estudos sugere que algumas dessas questões podem ser explicadas pelo sistema imunológico se voltar erroneamente contra o corpo – um fenômeno conhecido como autoimunidade.

“Esta é uma área em rápida evolução, mas todas as evidências estão convergindo”, diz Aaron Ring, imunologista da Escola de Medicina de Yale em New Haven, Connecticut.

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No início da pandemia, os pesquisadores sugeriram que algumas pessoas têm uma resposta imunológica hiperativa à infecção por COVID. Proteínas de sinalização do sistema imunológico chamadas citocinas podem aumentar a níveis perigosos, levando a ‘tempestades de citocinas’ e danos às células do próprio corpo. Os ensaios clínicos mostraram agora que algumas drogas que reduzem amplamente a atividade imunológica parecem reduzir as taxas de mortalidade em pessoas gravemente doentes, se administradas no momento certo.

Mas os pesquisadores que estudam a COVID estão cada vez mais destacando o papel dos autoanticorpos: anticorpos nocivos que atacam elementos das defesas imunológicas do corpo ou proteínas específicas em órgãos como o coração. Em contraste com as tempestades de citocinas, que tendem a causar problemas sistêmicos de curta duração, acredita-se que os autoanticorpos resultem em danos direcionados e de longo prazo, diz a imunologista Akiko Iwasaki, colega de Ring em Yale.

Mesmo pessoas saudáveis ​​produzem autoanticorpos, mas geralmente não em grandes quantidades, e as moléculas geralmente não parecem causar danos ou atacar o sistema imunológico.

No entanto, os pesquisadores também têm evidências de que autoanticorpos nefastos têm um papel em muitas doenças infecciosas.

Existem várias teorias para explicar como a autoimunidade pode surgir de COVID e outras infecções. Algumas pessoas podem estar predispostas a produzir autoanticorpos que podem causar estragos durante uma infecção. Alternativamente, as infecções podem até mesmo desencadear a produção de autoanticorpos. Se os pesquisadores conseguirem estabelecer a ligação, eles poderão encontrar caminhos para o tratamento, tanto para as repercussões do COVID quanto para outras doenças causadas por vírus.

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Encontrando autoanticorpos

No final de setembro, um grupo liderado por Jean-Laurent Casanova da Universidade Rockefeller em Nova York relatou que mais de 10% dos 987 indivíduos com COVID-19 grave tinham anticorpos que atacavam e bloqueavam a ação das moléculas de interferon tipo 1, que normalmente ajudam a reforçar a resposta imunológica contra patógenos estranhos 1 . Essa foi uma proporção impressionante, dizem os pesquisadores, porque os repertórios de anticorpos das pessoas são normalmente muito diferentes, e ninguém em um grupo de controle para o estudo tinha esses anticorpos. Os pesquisadores também viram os anticorpos em pessoas antes da infecção por COVID-19, então Casanova pensa que algumas pessoas podem ser geneticamente predispostas a produzi-los. E os autoanticorpos eram mais comuns em homens do que mulheres – um possível fator que explica por que o COVID parece atingir mais os homens. A primeira evidência 2 sugerindo que os autoanticorpos contra o interferon podem colocar as pessoas em maior risco de doenças infecciosas foi publicada em 1984, e as evidências se acumularam desde então, Casanova diz. 

Mas agora, a COVID está chamando mais atenção para a conexão. “Agora as pessoas entendem o problema”, diz ele, “e de repente percebem que o que meu laboratório vem fazendo há 25 anos é realmente muito significativo”.

Casanova está agora examinando 40.000 pessoas para ver quantas têm autoanticorpos pré-existentes e determinar se sua distribuição por idade, ancestralidade e sexo corresponde à de COVID grave.

Outros grupos de pesquisa apoiaram a conexão de autoanticorpos de Casanova. Iwasaki, Ring e outros examinaram 194 pacientes e funcionários de hospitais com várias gravidades de COVID para uma ampla gama de autoanticorpos. O estudo, que foi postado online em dezembro e ainda não foi avaliado por pares, encontrou uma prevalência maior de autoanticorpos contra o sistema imunológico em indivíduos infectados do que em pessoas não infectadas 3. Eles encontraram autoanticorpos que atacaram as células B, bem como alguns que atacaram o interferon.

Mas este estudo também sugeriu que o SARS-CoV-2 pode fazer com que o corpo gere autoanticorpos que atacam seus próprios tecidos. Alguns dos indivíduos infectados tinham autoanticorpos contra proteínas em seus vasos sanguíneos, coração e cérebro. Isso foi particularmente intrigante porque muitos dos sintomas vistos na pandemia estão ligados a esses órgãos. Não está claro se a infecção por COVID-19 fez com que o corpo começasse a produzir esses autoanticorpos ou se as pessoas infectadas já os tinham. Iwasaki diz que eles esperam estudar outros casos para estabelecer se existe uma relação causal; isso exigiria a obtenção de mais amostras de sangue antes de as pessoas serem infectadas.

Os pesquisadores também encontraram autoanticorpos contra moléculas chamadas fosfolipídios, acrescenta Michel Goldman, imunologista da Universidade Livre de Bruxelas e ex-diretor da Iniciativa de Medicamentos Inovadores da Europa. O maior estudo desse tipo, publicado em novembro, descobriu que 52% das 172 pessoas hospitalizadas com COVID-19 tinham esses autoanticorpos 4 . “Essa é uma preocupação real”, diz ele, porque alguns fosfolipídios são conhecidos por ter um papel no controle da coagulação do sangue, que dá errado na COVID-19.

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Este mês, outro estudo 5 , ainda não revisado por pares, relatou a descoberta de autoanticorpos que podem ser estimulados pela COVID-19. David Lee, um médico de emergência médica na Universidade de Nova York (NYU) Langone Health, fez parceria com a microbiologista Ana Rodriguez da NYU e outros para analisar amostras de soro de 86 pessoas hospitalizadas com COVID-19. Eles procuraram por autoanticorpos contra proteínas como a anexina A2, que é de particular interesse porque ajuda a manter as membranas celulares estáveis ​​e garante a integridade de pequenos vasos sanguíneos nos pulmões. Os pesquisadores descobriram um nível médio significativamente mais alto de anticorpos anti-anexina A2 em pessoas que morreram do que naquelas com doenças não críticas. Assim como em outros estudos, ainda não está claro se esses autoanticorpos existiam antes da infecção pelo coronavírus.

A teoria dos autoanticorpos pode explicar parte do atraso no início de sintomas graves em COVID-19. Se evocados pelo dano celular e pela inflamação provocada pela infecção viral, como Lee e outros pensam, os autoanticorpos levariam algumas semanas para se formarem no corpo. Isso, diz ele, pode ser o motivo pelo qual grande parte dos danos a tecidos como os pulmões aparecem muito tempo depois de uma pessoa desenvolver sintomas como febre. Dessa forma, a autoimunidade pode ser a verdadeira culpada por trás da destruição mortal que continua depois que o coronavírus foi eliminado

Os médicos estão pensando: ‘Oh, esse vírus é tão mortal que precisamos nos livrar dele’. Mas quando você conversa com os patologistas, eles ficam tipo, ‘Sim, estamos vendo todos esses danos, mas não vemos muitos vírus’ ”, disse Lee.

Uma ideia contagiante

Ao longo dos anos, os cientistas identificaram vários casos de infecções que geram autoimunidade. Alguns relatórios sugerem que a infecção pelo parasita da malária pode fazer com que o corpo comece a atacar os glóbulos vermelhos, causando anemia. E o vírus Epstein-Barr – que causa febre glandular (também conhecida como mononucleose) – foi implicado em dezenas de doenças autoimunes, incluindo lúpus. Encontrar uma conexão sólida pode ser difícil, porque é difícil mostrar se as infecções são a causa de doenças auto-imunes ou se surgem no corpo por outro motivo, diz Anish Suri, presidente da Cue Biopharma, uma empresa em Cambridge, Massachusetts, que está pesquisando terapias para combater a autoimunidade.

“Strept garganta” é um exemplo bem estabelecido. Se não for tratada, essa doença, causada pela bactéria Streptococcus pyogenes , pode provocar uma reação auto-imune, conhecida como febre reumática, que ataca órgãos e pode causar danos permanentes ao coração. 

Outras bactérias também podem causar autoimunidade: acredita-se que o inseto gástrico Helicobacter pylori cause uma doença chamada púrpura trombocitopênica imunológica (PTI), na qual o corpo começa a destruir as plaquetas no sangue. Em algumas pessoas com PTI, o tratamento com antibióticos contra H. pylori melhora a contagem de plaquetas, sugerindo que os medicamentos ajudam a reverter a condição autoimune.

Anticorpos traidores COVID e variante de disseminação rápida

 

Yehuda Shoenfeld, chefe do Centro de Doenças Autoimunes Zabludowicz em Tel-Hashomer, Israel, suspeita que COVID-19 pode causar doenças autoimunes. Em junho passado, ele publicou um artigo sobre COVID-19 e autoimunidade 6 , e citou um relato de caso em abril de 2020 de uma mulher de 65 anos com COVID-19 cuja contagem de plaquetas caiu vertiginosamente e que necessitou de uma transfusão de plaquetas 7 . Embora não haja evidências suficientes para comprovar que se trata de PTI, existem algumas dezenas de outros casos de PTI ligados ao COVID-19 na literatura 8 .

Algumas pessoas podem ter uma predisposição genética para desenvolver uma reação auto-imune em resposta à infecção. Por exemplo, certos indivíduos têm DNA que codifica a proteína do sistema imunológico HLA-DRB1, que Shoenfeld diz ser “notória” por sua ligação com a autoimunidade. Uma proteína relacionada, HLA-DQB1, é fortemente suspeita de ter colocado indivíduos que recebem uma vacina agora descontinuada contra o H1N1 ‘gripe suína’ em risco de desenvolver uma forma de narcolepsia que se acredita resultar de um ataque auto-imune aos neurônios no cérebro.

Outra maneira pela qual os patógenos podem desencadear imunidade é se uma parte deles coincidentemente se assemelha a componentes de células humanas. Por exemplo, S. pyogenes tem uma proteína ‘M’ que imita certas proteínas encontradas no coração humano. Isso é conhecido como mimetismo molecular. Em seu artigo de junho de 2020, Shoenfeld e seus colaboradores encontraram semelhanças entre numerosas sequências curtas da proteína spike SARS-CoV-2, que o vírus usa para entrar na célula, e proteínas humanas. Outros alertam, entretanto, que isso pode não ter efeitos significativos. “Isso não quer dizer que o mimetismo por patógenos não seja uma coisa real”, diz Brian Wasik, virologista da Universidade Cornell em Ithaca, Nova York. “Mas a maioria dos casos desse mimetismo foram definidos testando como as proteínas dos patógenos realmente reagem aos anticorpos no laboratório. ”

Outra teoria é que a inflamação causada por uma infecção pode preparar o sistema imunológico para erroneamente ver o conteúdo expelido de células destruídas como “estranho” e criar autoanticorpos contra essas peças celulares, diz Leona Gilbert, bióloga molecular que é consultora em uma empresa de diagnóstico chamada Te? ted Oy na Finlândia, que desenvolveu e vende um teste para anticorpos SARS-CoV-2. O dano tecidual que acompanha a inflamação é uma receita para o corpo começar a se atacar, Gilbert diz: “Isso apenas precipita todo o evento no desenvolvimento de doenças auto-imunes”, diz ela.

Lee, o pesquisador que estudou a anexina A2, diz que as evidências de que as infecções podem dar origem à autoimunidade não estão recebendo atenção suficiente. “Isso deve nos fazer repensar dezenas de doenças, senão centenas”, diz ele. “Eu fico tipo, ‘Como é que alguém não está vendo isso?’”

Repensando tratamentos

Se um elemento de autoimunidade existir na predisposição das pessoas à COVID-19 ou nas consequências da infecção, pode haver implicações no tratamento. Casanova diz que nos casos em que a autoimunidade pré-existente contra o interferon pode colocar as pessoas em maior risco de adoecer, os exames de sangue para autoanticorpos, que estão se tornando mais disponíveis em laboratórios de pesquisa e hospitais universitários, podem ajudar a identificá-los.

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E se essas pessoas forem infectadas com SARS-CoV-2, sugere Casanova, elas podem receber suplementação o mais cedo possível com interferon-β, que não é tão sujeito a ataques do sistema imunológico como os outros interferons. Em novembro passado, um estudo preliminar descobriu que uma forma inalada de interferon-β parecia melhorar a condição clínica de pessoas com COVID, levando a um ensaio maior dessa terapia 9 .

As substituições de interferon têm como objetivo aumentar a atividade de um sistema imunológico enfraquecido. Mas se os autoanticorpos atacam órgãos como os pulmões e o cérebro, uma estratégia contundente para combatê-los pode ser suprimir o sistema imunológico.

Mesmo antes de os autoanticorpos entrarem em foco, a ideia de que uma tempestade de citocinas pode ser a culpada significava que estudos estavam em andamento para ver se esteróides imunossupressores, como a dexametasona, ou as drogas para artrite tocilizumabe e sarilumabe, poderiam ser usados ​​para acalmar o sistema imunológico perturbado por COVID. A Organização Mundial da Saúde agora “recomenda fortemente” o uso de dexametasona em casos graves, e o Reino Unido está usando medicamentos para artrite para pessoas com COVID grave depois que um ensaio clínico em 7 de janeiro de 10 sugeriu que eles cortassem as taxas de mortalidade em pacientes em terapia intensiva .Os médicos enfatizam que, sejam eles usados ​​para reprimir uma tempestade de citocinas ou para tentar tratar a autoimunidade, a administração dos medicamentos deve ser cuidadosamente cronometrada para que não interfiram na batalha do corpo contra a SARS-CoV-2. Suri observa que os imunossupressores de amplo espectro tornam o corpo mais sujeito a infecções. Sua empresa é uma das poucas que conduzem trabalhos pré-clínicos para desenvolver moléculas engenheiradas que buscam vias de imunidade específicas, em vez de suprimir a imunidade em toda a linha.

Lee, por sua vez, diz que se os autoanticorpos contra a anexina A2 e outras proteínas provarem ser uma consequência da COVID-19, então pode fazer sentido estudar o que acontece quando o plasma do paciente passa por um processo que elimina esses anticorpos antes de retornar o plasma.

Os cientistas estão muito interessados ​​em entender se a autoimunidade também está ligada ao COVID longo. “Em primeiro lugar, não sabemos se esses autoanticorpos contribuem para um COVID longo, mas se sim, qual é a longevidade? Quanto tempo eles vão durar? Por quanto tempo o corpo continuará produzindo esses anticorpos? ” Ring diz. Mas responder a essas perguntas é uma tarefa complicada, porque as pessoas produzem naturalmente muitos tipos diferentes de anticorpos, incluindo autoanticorpos.

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Ring espera que a pesquisa sobre vírus e autoimunidade eventualmente obtenha respostas muito necessárias para indivíduos com autoimunidade pós-viral, que pode incluir aqueles com COVID-19. “Esses pacientes estão muito frustrados”, diz ele. “Seus médicos não acreditam neles e, por isso, eles conseguem referências psicológicas. Apenas ser capaz de dizer a essas pessoas que elas têm uma doença real e aqui está o que está causando isso – isso seria muito significativo. ”

Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-00149-1

 

Referências

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Bioética, Introdução e Legislação em Farmácia

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