16 DE FEVEREIRO DE 2021

A dopamina é a chave para o mistério da disfunção metabólica em pacientes psiquiátricos

Pela Universidade de Pittsburgh

Capa: Modelo bola e pau da molécula de dopamina, um neurotransmissor que afeta os centros de recompensa e prazer do cérebro. Crédito: Jynto / Wikipedia

Por que os pacientes que recebem medicamentos antipsicóticos para controlar a esquizofrenia e o transtorno bipolar ganham peso rapidamente e desenvolvem pré-diabetes e hiperinsulemia? 

A questão permaneceu um mistério por décadas, mas em um artigo publicado hoje na Translational Psychiatry, pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Pittsburgh finalmente decifraram o enigma.

Os medicamentos antipsicóticos, os cientistas mostraram, não apenas bloqueiam a sinalização da dopamina no cérebro, mas também no pâncreas, levando à produção descontrolada de hormônios reguladores da glicose no sangue e, eventualmente, obesidade e diabetes.

“Existem teorias da dopamina na esquizofrenia, dependência de drogas, depressão e distúrbios neurodegenerativos, e estamos apresentando uma teoria da dopamina no metabolismo”, disse a autora principal Despoina Aslanoglou, Ph.D., pós-doutoranda no Departamento de Psiquiatria de Pitt. “Estamos vendo agora que não é apenas interessante estudar a dopamina no cérebro, mas é igualmente interessante e importante estudá-la na periferia.”

A dopamina é um neurotransmissor que atua como um mensageiro químico entre os neurônios e é comumente conhecido por desempenhar um papel no prazer, motivação e aprendizagem. E medicamentos antipsicóticos – como clozapina, olanzapina e haloperidol – aliviam as alucinações e o delírio, bloqueando um subtipo de receptores dopaminérgicos no cérebro chamados receptores semelhantes a D2 e ​​evitando que as moléculas de dopamina causem efeitos neurológicos.

Mas, como Aslanoglou e o autor sênior Zachary Freyberg, MD, Ph.D., professor assistente de psiquiatria e biologia celular na Pitt, descobriram, não é tão simples.

Ainda não entendemos como a dopamina sinaliza biologicamente“, disse Freyberg. “Mesmo décadas depois que os receptores de dopamina foram descobertos e clonados, ainda utilizamos essa abordagem de ‘pensamento mágico’: acontece algo que é bom o suficiente. Usamos drogas que atuam nos receptores de dopamina, mas como eles se cruzam com esse ‘sistema mágico’ é ainda menos entendido.”

O pâncreas humano contém estruturas em miniatura chamadas ilhotas pancreáticas, que são compostas por células alfa e beta cuja função é produzir e secretar hormônios que regulam a glicose no sangue. As células alfas produzem glucagon para aumentar a glicose no sangue e as células beta produzem insulina para reduzir a glicose no sangue de volta ao normal.

Se apenas um jogador no mecanismo de regulação da glicose quebrar, nossos corpos começarão a sofrer. A baixa glicose no sangue nos faz sentir tonturas e desmaiar, enquanto a alta glicose – quando mantida por muito tempo – causa diabetes e outras complicações no sistema cardiovascular.

E, ao que parece, a dopamina pode inclinar a balança.

A equipe de Freyberg descobriu que as células pancreáticas alfa e beta podem produzir sua própria dopamina, confirmando que seus efeitos não se limitam ao cérebro. Além disso, enquanto as células beta dependem principalmente da captação do precursor da dopamina L-DOPA, as células alfa podem fazer L-DOPA do zero e aumentar sua produção em resposta à glicose. Isso levanta a possibilidade de que as células alfa possam usar a dopamina não apenas para sinalizar em seus próprios receptores, mas também fornecê-la às células beta, onde atua nos receptores semelhantes ao D2 e ​​inibe a secreção de insulina redutora de glicose.

E, inesperadamente, os pesquisadores descobriram que a dopamina pancreática também pode agir em receptores projetados para reconhecer outras moléculas, como os mensageiros de “lutar ou fugir” adrenalina e noradrenalina.

Em uma concentração baixa, os cientistas mostraram, a dopamina se liga principalmente aos receptores de dopamina inibitórios semelhantes ao D2 e ​​bloqueia a liberação de insulina ou glucagon. Em altas concentrações, no entanto, a dopamina também pode se ligar aos receptores beta-adrenérgicos e se tornar estimulante, impulsionando os efeitos hiperglicêmicos da liberação de glucagon nas células alfa e, ao mesmo tempo, inibindo a liberação de insulina nas células beta através dos receptores alfa-adrenérgicos inibitórios.

Juntas, essas descobertas finalmente explicam como os pacientes psiquiátricos desenvolvem a síndrome metabólica após o tratamento. 

O bloqueio dos receptores inibitórios da dopamina com antipsicóticos causa um círculo vicioso – o freio é acionado e a liberação de insulina e glucagon torna-se descontrolada, dessensibilizando rapidamente o corpo e propagando ainda mais hiperinsulimia, hiperglicemia e, eventualmente, obesidade e diabetes.

“Quando você identifica algo tão importante, precisa ter certeza de encontrar um aplicativo para isso e melhorar a vida das pessoas”, disse Aslanoglou. “Nossa descoberta pode nos informar sobre como formular melhor os medicamentos para direcionar a sinalização da dopamina. Este pode ser um novo caminho para a terapêutica em psiquiatria e metabolismo.”

 

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