Usando Farmacogenética na Tomada de Decisões de Tratamento para Esquizofrenia

Kazunari Yoshida, MD, PhDDaniel J. Müller, MD, PhD

Psychiatric Times, Psychiatric Times Vol 36, Edição 3, Volume 36, Edição 3

O termo “farmacogenética (PGx) ” foi cunhado pela primeira vez em 1959 com o objetivo de identificar preditores genéticos clinicamente significativos de respostas a tratamentos com drogas e seus efeitos adversos

PGx aborda as limitações do procedimento tradicional de “tentativa e erro” não baseado em biomarcadores na seleção de drogas psicotrópicas para pacientes com transtornos psiquiátricos, incluindo esquizofrenia. 

Uma combinação de farmacocinética e farmacodinâmica é a base das diferenças interindividuais nas respostas aos medicamentos e nos efeitos adversos; portanto, PGx concentra-se em variantes genéticas envolvidas na farmacocinética e farmacodinâmica (Tabela) – TABELA. Recomendações para o status do metabolizador CYP2D6 e cinco antipsicóticos

Numerosas variantes genéticas associadas com respostas antipsicóticas e efeitos adversos no tratamento da esquizofrenia foram identificadas, com base nessas informações genéticas, recomendações específicas para o tratamento com drogas psicotrópicas, incluindo antipsicóticos, têm sido propostas para a prática clínica.

Disponibilidade clínica de informações PGx

A maioria dos antipsicóticos é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4), enquanto outras enzimas CYP, como CYP3A5 e CYP2C19, estão envolvidas no metabolismo de apenas alguns antipsicóticos. Os genes que codificam essas enzimas CYP são polimórficos, resultando em diferenças interindividuais nas habilidades metabólicas antipsicóticas.

Quatro classes de perfis de metabolizador de CYP foram estabelecidas de acordo com a natureza multialélica da construção genética da enzima CYP: metabolizadores fracos, intermediários, normais (extensos) e ultrarrápidos. ]

A maioria das recomendações clínicas atualmente disponíveis é baseada em variantes de genes que afetam a atividade da enzima CYP.

Com base no fenótipo CYP2D6, o FDA fornece informações sobre biomarcadores PGx na rotulagem de medicamentos para nove antipsicóticos (aripiprazol, aripiprazol lauroxil, brexpiprazol, clozapina, iloperidona, perfenazina, pimozida, risperidona e tioridazina). Para sete desses nove antipsicóticos (aripiprazol, aripiprazol, lauroxil, brexpiprazol, clozapina, iloperidona, pimozida e tioridazina), são fornecidas recomendações de ajuste de dose para indivíduos identificados como metabolizador fraco do CYP2D6. Por exemplo, é recomendado administrar metade da dose usual de aripiprazol a pacientes que são metabolizadores fracos do CYP2D6 porque em doses padrão o risco de efeitos adversos aumenta com níveis plasmáticos mais elevados do fármaco.

O Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB), um recurso financiado pelo NIH, fornece informações PGx clinicamente relevantes, incluindo diretrizes de dosagem e rótulos de medicamentos. Além disso, os rótulos de medicamentos ou recomendações de especialistas fornecidos por vários recursos estão resumidos no site PharmGKB ( www.pharmgkb.org ).

Usando esses recursos, Bousman e colegas 1 resumiram as informações atuais da interação gene-droga e propuseram um painel mínimo de testes que pode servir como um iniciador para a implementação clínica. 

Um total de 448 interações gene-droga foram identificadas em psiquiatria: apenas 31 (7%) delas satisfizeram os critérios para o nível mais alto de evidência de PharmGKB (nível 1A ou 1B), rótulos de drogas (teste recomendado ou obrigatório) e clínica (Consórcio de Implementação de Farmacogenética Clínica [CPIC] ou Associação Holandesa Real para o Avanço do Grupo de Trabalho de Farmacogenética [DPWG]). Entre aqueles, com o mais alto nível de evidência, 59% envolveram os genes CYP2D6 / CYP2C19 e medicamentos antidepressivos (por exemplo, SSRIs e antidepressivos tricíclicos).

Diversas interações gene-droga com evidências de alto nível foram identificadas entre 2 genes de antígenos leucocitários humanos (HLA-A e HLA-B) e três anticonvulsivantes e / ou estabilizadores de humor (carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoína). Interações de alto nível de evidência envolvendo os genes CYP2C9 e POLG foram relatadas para fenitoína e ácido valpróico, respectivamente. 

Em relação aos antipsicóticos, as seguintes cinco interações gene-medicamento satisfizeram os critérios para o nível mais alto de evidência: CYP2D6 e aripiprazol, haloperidol, pimozida, risperidona e zuclopentixol.

Com base na evidência de interação gene-droga, um painel de teste PGx mínimo para psiquiatria foi proposto, no qual 16 alelos variantes dentro dos genes CYP2C9CYP2C19CYP2D6HLA-A e HLA-B foram incluídos.

Este painel proposto é clinicamente relevante; no entanto, os leitores devem considerar certas limitações, incluindo:

1) O painel proposto não aborda as interações gene-gene.

2) O painel mínimo proposto requer atualizações regulares de acordo com as atualizações de recursos PGx (por exemplo, CPIC).

3) O teste PGx deve ser usado como uma ferramenta de apoio, junto com outras informações (por exemplo, idade, sexo, etnia e medicamentos concomitantes) e deve ser aplicado de acordo com outras diretrizes de tratamento clínico. Embora existam recomendações sobre como usar variantes farmacocinéticas para alguns antipsicóticos, nenhuma variante do gene farmacodinâmico para antipsicóticos foi proposta para a prática clínica até o momento.

Uma série de ferramentas de teste PGx comerciais, incluindo variantes do gene farmacodinâmico, estão sendo oferecidas por várias empresas comerciais para uso na prática clínica. Uma pesquisa recente avaliou as opiniões dos médicos sobre o teste PGx e suas experiências com o uso de tais testes para a prescrição de psicotrópicos por meio do estudo The Individualized Medicine: Pharmacogenetic Assessment and Clinical Treatment (IMPACT). 2. Dos 168 médicos pesquisados, 80% acreditam que o teste PGx se tornará um padrão comum no tratamento psiquiátrico com drogas; além disso, esses respondentes estavam satisfeitos ou muito satisfeitos com a informação genética fornecida. Essas descobertas indicam a viabilidade e a utilidade clínica sugerida do teste PGx.

Em vários estudos, incluindo ensaios clínicos randomizados, a utilidade clínica do teste PGx para antidepressivos foi investigada. Uma meta-análise recente incluiu quatro ensaios clínicos randomizados e dois estudos de coorte controlados de rótulo aberto. 3. Os resultados indicam que o tratamento guiado pelo teste PGx, incluindo o teste combinatório, é superior ao tratamento usual nas taxas de resposta e / ou remissão no tratamento agudo da depressão.

No entanto, uma investigação mais aprofundada com foco na validade clínica e eficácia do teste PGx único e combinatório para respostas ao tratamento antipsicótico é exigida. Atualmente, alguns ensaios clínicos randomizados avaliando a utilidade clínica do teste PGx em antipsicóticos em pacientes com esquizofrenia estão em andamento (por exemplo, NCT02573168 e NCT02566057), o que deve contribuir para avanços importantes neste campo.

Precauções para implementação de PGx na prática clínica

Embora o teste PGx seja promissor no tratamento da esquizofrenia, certas limitações devem ser consideradas quando os médicos confiam nos testes PGx sem conhecer suas limitações. Por exemplo, um relatório de caso clínico publicado no American Journal of Psychiatry forneceu um alerta sobre a garantia potencial de implementação do teste PGx na prática clínica. 4. Descreveu um paciente do sexo masculino com esquizofrenia resistente ao tratamento, de 25 anos, que apresentou rápida melhora após a administração de clozapina, embora o teste PGx utilizado para o paciente não recomendasse clozapina para seu tratamento. Ele foi considerado um fraco respondedor à clozapina com base na avaliação de várias variantes genéticas, incluindo aGenes DRD2, UGT2B15, CYP2C19, CYP2D6, HLA-B15.02, HTR2C e MTHFR.

No entanto, deve-se notar que nenhum desses genes atingiu o Nível 1A ou 1B com base nas avaliações PharmGKB. Assim, a maioria das informações genéticas coletadas neste caso foi de uso limitado em relação à previsão da resposta à clozapina, enquanto outros fatores clínicos não foram considerados. Consequentemente, o teste PGx deve ser visto como uma ferramenta complementar de apoio à decisão, levando em consideração todas as informações clínicas e demográficas individuais disponíveis, e não deve ser interpretado como uma alternativa ou substituto ao tratamento baseado em protocolo para médicos em sua tentativa de otimizar o tratamento farmacológico.

Essa disponibilidade de testes PGx comerciais está aumentando em um ritmo rápido, no entanto, também é importante considerar que os testes não são padronizados para genes e alelos e a interpretação é, portanto, inconsistente entre os testes PGx disponíveis. Consistente com essa noção, um estudo recente relatou o nível de concordância nas recomendações de medicamentos psicotrópicos em quatro testes PGx (CNSDose®, Genecept®, GeneSight® e Neuropharmagen®). 5 A concordância foi geralmente modesta (por exemplo, antidepressivos, 56%; ansiolíticos / hipnóticos, 56%; antipsicóticos, 55%), o que indica que os testes PGx não são intercambiáveis ​​e que a padronização entre esses testes é exigida. Tomados em conjunto, esses resultados refletem a necessidade de padronização adicional de fenotipagem com base genética em testes de PGx.

PGx da resposta ao tratamento antipsicótico e efeitos adversos específicos

Várias variantes genéticas associadas com a resposta antipsicótica e efeitos adversos (por exemplo, discinesia tardia, ganho de peso induzido por antipsicótico e agranulocitose induzida por clozapina) foram encontradas. 6,7 Por exemplo, entre várias variantes do gene associadas com discinesia tardia, a associação do transportador vesicular de monoamina 2 ( VMAT2 ) gene com discinesia tardia é consistente com evidências clínicas recentes que mostraram que um novo inibidor seletivo de VMAT2 , valbenazina, melhorou a discinesia tardia . 8

Outras descobertas de pesquisas que focaram no peso induzido por antipsicóticos sugerem resultados consistentes para vários genes implicados na regulação do apetite / saciedade. 9. Nosso grupo está atualmente desenvolvendo um painel multigênico para avaliar o risco individual de ganho de peso induzido por antipsicóticos, e os resultados preliminares têm sido promissores.10, no entanto, mais pesquisas são necessárias para aplicar recomendações baseadas em variantes farmacodinâmicas para antipsicóticos à prática clínica. Notavelmente, os escores de risco poligênico, que representam o número total de alelos de risco carregados por um indivíduo, ponderados pelo tamanho do efeito dos estudos de associação do genoma, foram sugeridos como associados à resposta ao tratamento antipsicótico em pacientes com esquizofrenia. 11,12

No entanto, até o momento, esses marcadores PGx para resposta antipsicótica e efeitos adversos ainda não estão suficientemente validados para serem usados ​​na prática clínica. No entanto, dado o rápido avanço no campo genômico, pesquisas futuras encontrarão marcadores PGx clinicamente acionáveis ​​para prever a resposta antipsicótica e os efeitos adversos, incorporando variantes genéticas identificadas e fatores não genéticos.

Conclusão

Em resumo, PGx tem o potencial de otimizar tratamentos antipsicóticos e superar as abordagens convencionais de “tentativa e erro”. 

O teste PGx já foi implementado na prática clínica, na verdade, pelo menos cinco grandes centros médicos dos EUA (St. Jude Children’s Research Hospital, Vanderbilt University Medical Center, University of Florida Health Shands Hospital, Mayo Clinic e Mount Sinai Medical Center) implementaram o teste PGx no atendimento clínico com base no especialista disponível recomendações de consenso. 13. Por enquanto, apenas as recomendações para o status do metabolizador CYP2D6 e vários antipsicóticos (por exemplo, aripiprazol, haloperidol, pimozida, risperidona e zuclopentixol) atenderiam a critérios suficientes baseados em evidências para utilidade clínica (Tabela acima) – TABELA ACIMA – Recomendações para o status do metabolizador CYP2D6 e cinco antipsicóticos.

Com os avanços na tecnologia disponível e métodos aplicados, incluindo estudos de associação do genoma e abordagens de genes direcionados, uma série de novas variantes de genes associadas a respostas antipsicóticas e efeitos adversos foram identificados e podem estar associados à eficácia clínica para prever fenótipos clínicos. 6,7. Outros ensaios clínicos randomizados bem desenhados com grandes amostras de pacientes de uma variedade de grupos étnicos, diretrizes clínicas padronizadas de PGx e maior consciência dos benefícios e limitações de PGx serão necessários para uma implementação completa na prática clínica.

Divulgações:

O Dr. Yoshida é um pesquisador de pós-doutorado, Centro para Vício e Saúde Mental, Toronto, ON, Canadá, e um psiquiatra, Departamento de Neuropsiquiatria, Escola de Medicina da Universidade Keio, Tóquio, Japão; O Dr. Müller é Chefe da Clínica de Pesquisa em Farmacogenética do Centro de Vício e Saúde Mental e Professor do Departamento de Psiquiatria da Universidade de Toronto, ON. Os autores relatam não haver conflitos de interesse relacionados ao assunto deste artigo.

Referências:

  1. Bousman C, Maruf A Al, Müller DJ. Rumo à integração da farmacogenética na psiquiatria: um painel mínimo de testes genéticos baseado em evidências. Curr Opin Psychiatry. 2018; 32: 7-15.
  2. Walden LM, Brandl EJ, Changasi A, et al. Opiniões dos médicos após o teste farmacogenético para medicação psicotrópica. Psychiatry Res. 2015; 229: 913-918.
  3. Rosenblat JD, Lee Y, McIntyre RS. O efeito dos testes farmacogenômicos nas taxas de resposta e remissão no tratamento agudo do transtorno depressivo maior: uma meta-análise. J Affect Disord. 2018; 241: 484-491.
  4. Rahman T, Ash DM, Lauriello J, Rawlani R. Misleading guidance from pharmacogenomic test. Am J Psychiatry. 2017; 174: 922-924.
  5. Bousman CA, Dunlop BW. Acordo de genótipo, fenótipo e recomendação de medicamento entre as ferramentas comerciais de suporte à decisão baseadas em farmacogenética. Pharmacogenomics J. 2018: 1-10.
  6. Zhang JP, Malhotra AK. Progresso recente na farmacogenômica da resposta aos antipsicóticos. Curr Psychiatry Rep. 2018; 20: 24.
  7. Zai CC, Tiwari AK, Zai GC, Maes MS, et al. Novos achados na farmacogenética da esquizofrenia. Curr Opin Psychiatry. 2018; 31: 200-212.
  8. Hauser RA, Factor SA, Marder SR, et al. KINECT 3: um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo de valbenazina para discinesia tardia. Am J Psychiatry. 2017; 174: 476-484.
  9. Yoshida K, Müller DJ. Farmacogenética do tratamento com medicamentos antipsicóticos: atualização e implicações clínicas. Mol Neuropsychiatry. 2018; 8: 1-26.
  10. Yoshida K, Tiwari AK, Maciukiewicz M, et al. Um modelo de predição multigênica para ganho de peso induzido por antipsicóticos. Apresentado na 68ª Associação Psiquiátrica Canadense; Toronto; 2018.
  11. Santoro ML, Ota V, de Jong S, et al. Análises de pontuação de risco poligênica de sintomas e resposta ao tratamento em um primeiro episódio de coorte de psicose ingênuo para antipsicóticos. Transl Psychiatry. 2018; 8: 174.
  12. Zhang JP, Robinson D, Yu J, et al. Escore de risco poligênico de esquizofrenia como preditor de eficácia antipsicótica no primeiro episódio de psicose. Am J Psychiatry. Novembro de 2018; Epub à frente da impressão.
  13. Dunnenberger HM, Crews KR, Hoffman JM, et al. Implementação de farmacogenética clínica preventiva: programa atual em cinco centros médicos dos Estados Unidos. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 2015; 55: 89-106.
  14. PharmGKB. https://www.pharmgkb.org. Acessado em 27 de janeiro de 2019.
  15. CPIC. Diretrizes. https://cpicpgx.org/guidelines/. Acessado em 27 de janeiro de 2019.
  16. Whirl-Carrillo M, McDonagh EM, Hebert JM, et al. Conhecimentos de farmacogenômica para medicina personalizada. Clin Pharmacol Ther. 2012; 92: 414-417.
  17. PharmGKB. Anotações de orientação. DPWG. https://www.pharmgkb.org/view/dosing-guidelines.do?source=DPWG#. Acessado em 27 de janeiro de 2019.

Baixar Issue: Psychiatric Times Vol 36, Issue 3

HIGHLIGHTS:

  1. Até o momento, esses marcadores PGx para resposta antipsicótica e efeitos adversos ainda não estão suficientemente validados para serem usados ​​na prática clínica.
  2. Outros ensaios clínicos randomizados bem desenhados com grandes amostras de pacientes de uma variedade de grupos étnicos, diretrizes clínicas padronizadas de PGx e maior consciência dos benefícios e limitações de PGx serão necessários para uma implementação completa na prática clínica.
  3. Os testes não são padronizados para genes e alelos e a interpretação é, portanto, inconsistente entre os testes PGx disponíveis.
  4. O que indica que os testes PGx não são intercambiáveis ​​e que a padronização entre esses testes é exigida
  5. Uma investigação mais aprofundada com foco na validade clínica e eficácia do teste PGx único e combinatório para respostas ao tratamento antipsicótico é exigida.
  6. Certas limitações devem ser consideradas quando os médicos confiam nos testes PGx sem conhecer suas limitações.
Compartilhe em suas Redes Sociais