A batalha épica com a ‘Estrela da Morte’ do câncer – The Guardian

Quarenta anos depois que os genes mutantes que causam os cânceres mais mortais foram descobertos, as drogas que os visam poderiam ser aprovadas.

Capa: Uma representação de uma proteína KRAS. À medida que crescem e se dividem, uma única substituição de aminoácido pode ativar a mutação e levar ao câncer. Fotografia: molekuul.be/Alamy

David Cox

No início da década de 1980, Channing Der estava apenas começando sua carreira como cientista na Harvard Medical School quando topou com uma descoberta que mudaria o curso da pesquisa sobre o câncer. Na época, o Santo Graal da biologia do câncer estava descobrindo os chamados oncogenesinterruptores genéticos que podem transformar uma célula normal em uma célula cancerosa – nos genomas dos tumores. 

Mas, embora equipes de cientistas tenham jogado tudo em cima dela durante a maior parte de uma década, seus esforços se mostraram infrutíferos, um por um, eles estavam começando a aceitar que poderia ser um beco sem saída.

Der viu-se designado para testar 20 genes diferentes que foram identificados como possíveis candidatos a oncogene. Sua pergunta era simples: algum deles realmente existia em tumores em uma forma diferente das células normais?

“As pessoas achavam que não ia funcionar”, lembra ele. “Comecei, e certamente por cinco meses, as chances de sucesso pareciam ser muito pequenas. Eu estava pronto para apenas encerrar isso e passar para outra coisa que pudesse ser mais produtiva, quando fiz a descoberta que mudou o curso de minha carreira profissional. ”

Os primeiros 18 genes testados por Der revelaram-se normais, mas, os dois últimos, membros de uma família de genes chamada RAS, apresentaram mutação exclusiva nas células cancerosas. “Sendo bastante novo no campo naquele ponto, eu não entendia completamente as ramificações do que isso significava”, ele ri. “Eu estava trabalhando no laboratório de um professor chamado Geoffrey Cooper e, quando lhe mostrei os resultados, ele parou por alguns minutos. Então perguntei se ele estava bem e ele respondeu: ‘Esta pode ser uma das descobertas mais significativas na biologia do câncer em décadas.’ ”

Agora sabemos que cerca de 20% de todos os cânceres abrigam uma mutação em um dos três genes RAS; KRAS, HRAS e NRAS

Cada um desses genes direciona a produção de uma proteína que naturalmente se flexiona e relaxa, ligada e desligada, milhares de vezes por segundo. Na posição “ligada”, permite que as células cresçam e, na posição “desligada”, interrompe o crescimento. No entanto, quando os genes RAS sofrem mutação, a proteína permanece presa em seu estado ativo e a célula é forçada a proliferar descontroladamente, tornando-se um tumor. Dos três genes, o KRAS é o mais notório, pois suas formas mutantes são comumente encontradas em alguns dos cânceres mais mortais. Mutações KRAS ocorrem em até 96% dos cânceres pancreáticos e 54% dos cânceres colorretais.

Nos últimos 40 anos, a indústria farmacêutica tentou repetidamente encontrar uma maneira de desligar as proteínas RAS nas células cancerosas, foi uma longa jornada, cheia de esperanças abandonadas e centenas de milhões perdidos em tentativas fracassadas. Mas, nos últimos oito anos, uma inovação trouxe uma nova luz ao campo. Pelo menos oito empresas agora têm medicamentos em desenvolvimento clínico que parecem ter como alvo um mutante KRAS com sucesso. Se tudo correr conforme o planejado em 2021, eles poderão em breve ser aprovados pelos reguladores, abrindo caminho para uma nova classe de medicamentos contra o câncer.

Na década de 1980, não demorou muito para que o otimismo inicial em torno do RAS começasse a desaparecer. “Praticamente todas as grandes empresas farmacêuticas colocaram seu chapéu no ringue e disseram: ‘Vamos atrás disso’”, diz Der. “Com o tempo, mais ideias surgiram, mais ideias foram testadas e mais ideias falharam. Foi o melhor dos tempos, e então se tornou o pior dos tempos para a descoberta de medicamentos RAS. ”

Os cientistas queriam encontrar drogas que pudessem se ligar às proteínas RAS e mantê-las permanentemente no estado desligado, mas rapidamente perceberam que isso estava longe de ser fácil. As proteínas costumavam ser comparadas a bolas de tênis e era aparentemente impossível encontrar qualquer coisa que pudesse se ligar a elas.

Gostamos de chamar o KRAS de Estrela da Morte”, diz David Reese, vice-presidente executivo de pesquisa e desenvolvimento da Amgen, que está envolvido na descoberta de medicamentos RAS desde a década de 1990. “É esférico e impenetrável. As proteínas geralmente têm cantos e fendas que você usa para se agarrar. Este foi um grande desafio para os químicos, porque as drogas basicamente voltariam para fora. ”

No entanto, no início da década de 1990, os cientistas pensaram que haviam resolvido o problema. Todas as proteínas RAS têm uma cauda gordurosa, criada por uma enzima chamada farnesil transferase, com a qual se fixam na membrana da célula cancerosa. Bloquear essa enzima parecia uma maneira infalível de impedir o funcionamento das proteínas RAS.

Inicialmente, parecia uma estratégia perfeita, especialmente quando as drogas interromperam o crescimento do câncer em camundongos. Der lembra que seis grandes empresas farmacêuticas estavam suficientemente convencidas para apostar grandes somas em testes clínicos. Mas, um por um, as drogas falharam. Descobriu-se que as células cancerosas humanas têm um plano de contingência. Descobriu-se que as proteínas RAS contêm uma enzima que pode criar uma nova cauda gordurosa se a farnesil transferase não estiver funcionando. Isso tornou as drogas experimentais inúteis.

Feridos pelo fracasso, muitos cientistas abandonaram o campo, e as proteínas RAS logo passaram a ser vistas como intratáveis. “As pessoas certamente ficaram desiludidas”, diz Der. “Naquela altura, vi muitas empresas farmacêuticas simplesmente dizerem: ‘Isso é muito difícil, vamos procurar outra coisa.’”

Mas, 20 anos depois, o campo seria repentinamente revitalizado, graças à determinação de um químico acadêmico.

Em 1999, Kevan Shokat chegou a San Francisco para começar a colaborar com um pesquisador de câncer chamado Frank McCormick. Apesar das dúvidas iniciais de Shokat, McCormick o incentivou a procurar um novo método de drogar a proteína KRAS que estava por trás de tantos cânceres letais.

“Embora eu tenha dito a ele que não conseguia pensar em uma maneira de fazer isso, ele continuou me incentivando e convidando especialistas em RAS de todo o mundo para dar palestras”, disse Shokat. “À medida que a descoberta de drogas evoluiu, as coisas se encaixaram para que pudéssemos tentar. ”

No final dos anos 2000, Shokat se interessou por um mutante KRAS específico chamado G12C. Isso é encontrado em 13% dos pacientes com câncer de células não pequenas, a forma mais comum de câncer de pulmão, bem como em 3% dos pacientes com câncer colorretal. Ao longo dos próximos cinco anos, Shokat e seus colegas examinariam cerca de 500 moléculas diferentes para ver se alguma poderia se ligar ao G12C.

Em 2013, sua persistência valeu a pena. Para espanto de Shokat, uma droga em particular alcançou o aparentemente impossível. Ele criou um pequeno sulco na superfície da proteína e o usou para manter o G12C estável. “A droga estava guardada em um lindo bolso que ninguém jamais vira na proteína”, lembra ele.

Kevan Shokat em seu laboratório no Genentech Hall da UCSF. Foto de Cindy Chew Fotografia: Cindy Chew / Universidade da Califórnia em São Francisco

Foi o maior avanço na biologia RAS em anos, pela primeira vez em quase duas décadas, a indústria farmacêutica começou a se destacar novamente. “Muitos de nós começamos a pensar, talvez esse sulco no G12C seja como um pequeno gancho que um alpinista usaria, um lugar para colocar a ponta dos dedos e agarrar”, diz Reese.

Inspirado pela descoberta de Shokat, mais de oito empresas ao redor do mundo, da Amgen à Johnson & Johnson, começaram a projetar e testar seus próprios inibidores contra G12C. Em 2019, o momento decisivo veio quando os cientistas da Amgen apresentaram os primeiros resultados de testes em humanos de seu inibidor sotorasib em pacientes com câncer de pulmão avançado.

“Havia 40.000 oncologistas de todo o mundo reunidos em Chicago para revisar os dados mais recentes”, lembra Reese. “Normalmente, a sessão de desenvolvimento de um novo medicamento é um retrocesso sonolento desta conferência, mas, desta vez, a sala estava lotada de pessoas e você podia sentir a eletricidade quando os dados foram apresentados. ”

A excitação era justificada, nessas leituras iniciais, o sotorasibe foi considerado capaz de diminuir os tumores sólidos e retardar a progressão da doença após seis semanas de tratamento. No mês passado, a Amgen divulgou os dados de uma coorte muito maior de pacientes, após acompanhá-los por um ano. Verificou-se que 37% tiveram redução total ou parcial do tumor, enquanto 81% viram sua condição se estabilizar.

Der destaca que o encolhimento do tumor é um resultado fundamental. “Se a massa do tumor for muito grande, você não pode operar”, disse ele. “Se você pode reduzir o tumor, aquele paciente pode agora ser um candidato à cirurgia e, no final do dia, nosso melhor tratamento para o câncer ainda é a ressecção cirúrgica do tumor. Isso é o que cura as pessoas. ”

A Amgen não é a única empresa a relatar dados promissores de ensaios clínicos. Em outubro passado, a Mirati Therapeutics divulgou dados de estudos em estágio inicial de seu inibidor de G12C, adagrasibe, que ajudou a reduzir tumores em 45% dos pacientes com câncer de pulmão avançado. No entanto, tanto a Amgen quanto a Mirati tiveram menos sucesso ao usar seu inibidor contra pacientes com câncer colorretal com a mutação G12C.

Em dezembro de 2020, a Amgen solicitou à Food and Drug Administration e à European Medicines Agency uma revisão do sotorasibe, antecipando que ele poderia ser aprovado ainda este ano como uma nova terapia para certos pacientes com câncer de pulmão. Aos olhos de muitos oncologistas, essa seria uma arma bem-vinda contra uma doença que continua sendo notoriamente difícil de tratar.

“O câncer de pulmão ainda é um grande desafio clínico e afeta um grande número de pacientes, sendo a causa mais comum de mortes por câncer em todo o mundo”, diz Julian Downward, pesquisador de câncer do Instituto Francis Crick. “As melhorias nas terapias na última década vieram de duas áreas, um é o desenvolvimento de inibidores do receptor da tirosina quinase, que são eficazes em cerca de 10% dos pacientes com câncer de pulmão. O outro foi o desenvolvimento de imunoterapias. Isso pode funcionar muito bem em alguns pacientes, mas infelizmente é apenas uma minoria. 

Portanto, ainda há uma grande necessidade não atendida no tratamento do câncer de pulmão e é de se esperar que pelo menos parte disso possa ser atendida por esses novos medicamentos KRAS. ”

No entanto, nem o sotorasibe nem qualquer um dos outros inibidores G12C em desenvolvimento são curas milagrosas. Em muitos pacientes, o melhor prognóstico é que eles prolongam a vida em meses ou aumentam a qualidade de vida, mesmo que os pacientes continuem em estado terminal. Câncer é um inimigo versátil, rápido para se adaptar a qualquer coisa que seja lançada contra ele. Mesmo os pesquisadores mais otimistas concordam que os benefícios oferecidos pelos inibidores G12C serão apenas passageiros, e os tumores desenvolverão rapidamente soluções alternativas.

“Aprendemos com experiências anteriores que praticamente todos os tratamentos contra o câncer serão limitados pela resistência”, diz Der. 

A célula cancerosa é um animal incrível porque foi construída para sobreviver, e uma das características das células cancerosas é que parecem superar tudo o que lhes lançamos. Portanto, esses inibidores G12C não são uma exceção. As células cancerosas encontrarão uma maneira de superar a droga e crescer novamente. ”

Ainda assim, o desenvolvimento de inibidores G12C reacendeu o interesse comercial e acadêmico em um campo que por muito tempo foi considerado sem esperança. A Amgen e outros estão investigando se o emparelhamento de seus inibidores com imunoterapias pode torná-los mais eficazes, enquanto a Moderna está explorando se uma vacina contra o câncer que visa múltiplas mutações KRAS simultaneamente poderia resolver o problema da resistência do tumor. O interesse também está se voltando para o desenvolvimento de inibidores contra outro mutante KRAS chamado G12D, que é o mutante KRAS mais prevalente no câncer.

“As pessoas estão dizendo agora, se pudéssemos fazer esse truque com as mutações G12C, por que não podemos fazer com outras mutações RAS”, diz Der. “A inibição de G12D seria ainda maior. Ter desenvolvido esses inibidores é um momento inovador na biologia do câncer. ”

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