Perspectiva

Os primeiros 12 meses de COVID-19: uma linha do tempo de percepções imunológicas – Nature Reviews Immunology ( 2021 ) Citar este artigo

Resumo

Desde os relatórios iniciais de um grupo de casos de pneumonia de origem não identificada em Wuhan, China, em dezembro de 2019, o novo coronavírus que causa essa doença – síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) – se espalhou pelo mundo, desencadeando a pandemia mais mortal do século XXI. Nos últimos 12 meses, uma gama estonteante de informações emergiu de vários laboratórios, cobrindo tudo, desde a origem putativa do SARS-CoV-2 ao desenvolvimento de várias vacinas candidatas. Muitos imunologistas rapidamente partiram de suas pesquisas existentes para se concentrar na doença coronavírus 2019 (COVID-19) e, devido a esta convergência sem precedentes de esforços em uma infecção viral, um notável corpo de trabalho foi produzido e disseminado, tanto por meio de servidores de pré-impressão quanto de colegas -revisados ​​diários. Aqui,

Introdução

No início da pandemia da doença coronavírus 2019 (COVID-19), a imunologia das infecções por coronavírus não estava na vanguarda da pesquisa na maioria dos laboratórios. No entanto, nos últimos 12 meses, obtivemos insights incríveis sobre as respostas imunes inatas e adaptativas contra a síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2) e trouxemos à luz o desenvolvimento de várias vacinas contra o vírus. A pandemia COVID-19 causou uma mudança sísmica na velocidade com que a pesquisa científica é conduzida e compartilhada. Muitos laboratórios carregaram seus estudos ainda a serem revisados ​​por pares em servidores de pré-impressão, permitindo o compartilhamento público de informações em questão de dias, em vez dos meses que muitas vezes leva para a publicação revisada por pares, e os cientistas muitas vezes compartilhavam dados não publicados sobre plataformas de mídia social.

Como tal, optamos por usar a data de pré-impressão, quando disponível, em vez da data de publicação oficial para a cronologia dos estudos que destacamos em nossa linha do tempo das principais descobertas durante o primeiro ano da pandemia (Fig.  1 ), observando no entanto, os detalhes da publicação revisada por pares são fornecidos na lista de referência. Para manter o cronograma coerente em relação aos temas abordados, uma vez que apresentamos um estudo sobre um determinado tema, incluímos também a discussão de outros estudos relevantes que surgiram posteriormente. Assim, nem todo o texto segue uma ordem cronológica estrita com relação à data de postagem ou publicação dos estudos.

No caso de dados que foram postados como pré-impressão antes da publicação revisada por pares, a linha do tempo segue a data da pré-impressão, mas a lista de referências detalha a publicação do periódico revisado por pares. ACE2, enzima conversora de angiotensina 2; COVID-19, doença de coronavírus 2019; SARS-CoV-2, síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2.

Imagem em tamanho grande – clique aqui para ver a figura 1 linha do tempo das principais descobertas da resposta imune ao Sars-coV-2

Finalmente, em um artigo deste tamanho, não é possível incluir tudo o que aprendemos e algumas das falsas voltas que foram tomadas. Inevitavelmente, temos sido seletivos com base nos temas comuns que consideramos serem as mensagens para levar para casa mais importantes do ano passado; portanto, até certo ponto, este artigo representa uma perspectiva pessoal de nossos destaques do que aprendemos até agora sobre a imunologia de COVID-19. Pedimos desculpas a todos os colegas cujo trabalho não pudemos discutir devido a limitações de espaço.

Janeiro a fevereiro de 2020

Identificação de SARS-CoV-2

No último dia de 2019, o Escritório da OMS na China foi notificado sobre um conjunto de casos de uma nova pneumonia viral de causa desconhecida na cidade de Wuhan, província de Hubei. Menos de 2 semanas depois, em 10 de janeiro de 2020, o primeiro esboço do genoma do novo coronavírus considerado responsável por esses casos foi divulgado por meio de uma postagem no blog e, em seguida, no GenBank (número de acesso MN988668). O novo coronavírus provavelmente se originou em morcegos, onde seu parente mais próximo descrito até o momento, RaTG13, é encontrado 1 . O vírus, mais tarde denominado síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), é o terceiro betacoronavírus a causar um surto em humanos neste século (Quadro  1) O surto de SARS-CoV em 2002-2003 que se espalhou para 29 países foi controlado com menos de 9.000 casos e aproximadamente 800 mortes em todo o mundo. O surto de síndrome respiratória no Oriente Médio (MERS) que foi relatado pela primeira vez na Arábia Saudita em 2012 foi causado por outro coronavírus de origem zoonótica (MERS-CoV). Os casos de MERS continuam a ser relatados na região, mas são menos de 3.000 no total

Uma pandemia de doença respiratória conhecida como ‘gripe russa’ ocorreu em 1889 e 1890 e causou aproximadamente um milhão de mortes em todo o mundo. Especula-se que essa pandemia seja causada por um vírus influenza A. No entanto, um estudo de 2005 mostrou que o OC43, que é um betacoronavírus humano, divergiu do coronavírus bovino intimamente relacionado durante o período da ‘gripe russa’ 159 . Isso torna plausível que o OC43 – que ainda circula em humanos, causando resfriados comuns – tenha sido o agente causador da pandemia. Curiosamente, foi demonstrado, pelo menos em um caso, que os coronavírus bovinos podem infectar humanos 160 . Os outros três coronavírus endêmicos em humanos – NL63, 229E (ambos alfacoronavírus) e HKU1 (betacoronavírus) – são especulados como também de origem zoonótica161 . Vírus semelhantes a NL63 e semelhantes a 229E foram encontrados em morcegos 162 , 163 , 164 e vírus relacionados a HKU1 foram encontrados em ratos 165 . Isso sugere que a síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) não é o primeiro coronavírus a causar uma pandemia e, dada a frequência de surtos (SARS-CoV em 2003 e MERS CoV desde 2012), provavelmente não é o último. É importante ressaltar que estudar os coronavírus humanos circulantes e sua origem provavelmente nos informará melhor sobre o futuro do SARS-CoV-2 na população humana, bem como sobre futuras pandemias com outros coronavírus

Identificação do receptor de entrada viral ACE2

Uma descoberta inicial importante foi que o SARS-CoV-2 usa a enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) como um receptor para entrar nas células hospedeiras. Zhou et al. 1 do Instituto de Virologia de Wuhan mostrou, no início de fevereiro de 2020, que a capacidade do SARS-CoV-2 de infectar células in vitro era dependente da expressão de ACE2, a molécula da superfície celular que anteriormente havia se mostrado o receptor para SARS-CoV (ref. 2 ). A interação entre SARS-CoV e ACE2 era conhecida por ser mediada pelo domínio de ligação ao receptor (RBD) da proteína spike SARS-CoV. O uso de ACE2 como receptor para SARS-CoV-2 foi confirmado logo em seguida por Letko et al. 3. O laboratório McLellan seguiu rapidamente com a análise estrutural da interação, revelando as interações moleculares entre o RBD do SARS-CoV-2 e o ACE2 humano (ref. 4 ). Agora sabemos que muitos anticorpos neutralizantes eliciados pela infecção por SARS-CoV-2 se ligam ao RBD e evitam sua interação com ACE2 nas células hospedeiras, neutralizando efetivamente o vírus. ACE2 também é um determinante do tropismo do hospedeiro e, em março de 2020, foi demonstrado que o SARS-CoV-2 pode se replicar bem em vários animais domesticados, incluindo gatos e furões, bem como em certos animais de laboratório 5 , 6 .

Descrições iniciais de COVID-19

A primeira descrição de 41 pacientes com o que agora chamamos de COVID-19 (o nome da nova doença anunciada pela OMS em 11 de fevereiro de 2020) em Wuhan listou os sintomas mais comuns no início da doença como febre, tosse, mialgia e fadiga 7 . Todos os pacientes desenvolveram pneumonia, 13 necessitaram de tratamento em uma unidade de terapia intensiva (UTI) e 6 haviam morrido no momento em que o estudo foi publicado em 24 de janeiro de 2020 (ref. 7 ). Huang et al. 7também relataram que 26 dos 41 pacientes tinham linfopenia e que aqueles admitidos na UTI tinham níveis plasmáticos aumentados de citocinas e quimiocinas, especificamente IL-2, IL-7, IL-10, fator estimulador de colônia de granulócitos (GCSF; também conhecido como CSF3), ligante 2 da quimiocina CC (CCL2; também conhecido como MCP1) e fator de necrose tumoral (TNF). No mesmo dia (24 de janeiro de 2020), Zhu et al. relataram o isolamento do novo coronavírus do lavado broncoalveolar (BALF) de três pacientes (um deles morreu) em Wuhan 8 .

Huang et al. 7 levantaram preocupações sobre o potencial de transmissão de pessoa para pessoa, e um estudo de um agrupamento familiar em Shenzhen, China, por Chan et al. 9 mostrou que cinco indivíduos infectados que haviam retornado recentemente de Wuhan provavelmente infectaram um sexto membro da família que não havia viajado para a região afetada. Um grupo de casos em que o primeiro paciente sintomático foi um empresário alemão que havia se reunido anteriormente com um parceiro de negócios de Xangai, China, apontou para outra característica perturbadora do COVID-19: os indivíduos que ainda não apresentavam sintomas (pré- sintomático) pode infectar outros 10. A análise epidemiológica de 425 casos confirmados por laboratório em Wuhan estimou que o período médio de incubação foi de pouco mais de 5 dias. Os autores estimaram que a transmissão de humano para humano do SARS-CoV-2 ocorria desde meados de dezembro de 2019 (ref. 11 ). Finalmente, as evidências epidemiológicas desses primeiros casos indicaram que COVID-19 tem mais probabilidade de afetar homens mais velhos com comorbidades, como doenças crônicas, incluindo doenças cardiovasculares e cerebrovasculares, doenças do sistema endócrino, doenças do sistema digestivo, doenças do sistema respiratório, tumores malignos e sistema nervoso doenças 12 . Em 30 de janeiro de 2020, a OMS declarou o surto de SARS-CoV-2 uma Emergência de Saúde Pública de Preocupação Internacional.

Assim, em fevereiro de 2020, menos de 2 meses após os primeiros relatos, a nova doença foi denominada COVID-19 e três características-chave foram estabelecidas que a diferenciam dos surtos de coronavírus anteriores: uma transmissão eficiente de pessoa para pessoa; os fortes sinais de que as pessoas podem transmitir o vírus antes, ou mesmo sem nunca, apresentar sintomas; e seu período de incubação mais longo de 5,7 dias (média agrupada) 13 do que o de SARS ‐ CoV (tempo médio de incubação de 4,0 dias) 14 e MERS ‐ CoV (intervalo de tempos de incubação de 4,5 a 5,2 dias) 15 . No final de fevereiro de 2020, COVID-19 já havia registrado 83.652 casos globalmente 16 , cerca de 10 vezes a contagem global de casos de todo o surto de SARS de 2002-2003.

Março de 2020

Em 11 de março de 2020, a OMS declarou a COVID-19 uma pandemia.

Anticorpos para SARS-CoV-2

Uma das primeiras suposições era que, como é o caso da maioria das infecções respiratórias agudas por vírus, a infecção com SARS-CoV-2 induziria uma resposta de anticorpos neutralizantes. Os primeiros dados mostrando respostas de anticorpos ao SARS-CoV-2 foram incluídos no artigo seminal de Zhou et al. 1 publicado no início de fevereiro de 2020 que caracterizou isolados de vírus derivados de pacientes. Dados adicionais, sugerindo parcialmente que o vírus poderia ser neutralizado por soros convalescentes, foram publicados logo em seguida, em março de 2020 (refs 17 , 18 , 19 , 20 , 21 ). Esses resultados também foram confirmados em março de 2020 pelo isolamento de anticorpos monoclonais específicos para RBD derivados de indivíduos infectados com SARS-CoV-2 (ref.22 ). Reagentes e protocolos para melhor caracterizar essas respostas de anticorpos foram rapidamente criados e compartilhados globalmente 23 . Além disso, testes comerciais para anticorpos específicos para SARS-CoV-2 começaram a se tornar disponíveis 19 , 24 , 25 , 26 , 27 , levando a pesquisas sorológicas para determinar a disseminação do vírus e as taxas de mortalidade por infecção. Infelizmente, as diretrizes do FDA para permitir que testes comerciais sejam comercializados nos EUA foram inicialmente muito flexíveis, com um uso igualmente amplo de testes comerciais em muitos países ao redor do mundo 28 , levando a uma enxurrada de testes de baixo desempenho e confusão sobre as estimativas de soroprevalência.

Perfil transcricional de pacientes com COVID-19

Março de 2020 também trouxe informações importantes sobre a patogênese do COVID-19. Blanco-Melo et al. 29 comparou as respostas transcricionais ao SARS-CoV-2 usando linhas celulares, furões e amostras de pacientes e descobriram que, em comparação com outros vírus respiratórios, a resposta imune do hospedeiro ao SARS-CoV-2 não consegue lançar um interferon robusto tipo I e tipo III resposta induzindo simultaneamente altos níveis de quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias. Os autores previram que essa falta de respostas ao interferon permitiria a replicação viral sustentada e levaria a uma infecção grave por SARS-CoV-2. Esta previsão foi posteriormente confirmada por vários grupos usando modelos animais e amostras humanas (ver julho de 2020 e setembro-outubro de 2020).

Desenvolvimento de vacina precoce

A capacidade da proteína spike do SARS-CoV-2, particularmente do RBD, de induzir respostas de anticorpos neutralizantes a torna o alvo principal para o desenvolvimento de vacinas 30 . O primeiro estudo clínico de uma vacina que visa a proteína spike (neste caso, uma vacina de mRNA), projetado pelo Centro de Pesquisa de Vacinas do National Institutes of Health, EUA, e pela empresa farmacêutica e de biotecnologia Moderna dos EUA, começou em 16 de março de 2020 em Seattle, pouco mais de 2 meses após o sequenciamento genômico do SARS-CoV-2 (ref. 31 ).

Abril de 2020

Sintomas neurológicos associados a COVID-19

Conforme os sintomas e complicações do COVID-19 se expandiram para além da pneumonia, em abril de 2020 houve um aumento nos relatos de sintomas neurológicos. No final de março de 2020, médicos em Milão, Itália, descreveram que 20 de 59 pacientes hospitalizados com COVID-19 relataram uma perda de paladar ou olfato 32 . Um estudo publicado em 22 de abril de 2020 incluindo 202 pacientes, também no norte da Itália, descobriu que 64% dos pacientes ambulatoriais com sintomas leves de COVID-19 relataram perda de paladar ou olfato 33 . Um estudo posterior, baseado no rastreamento por meio de um aplicativo de smartphone, descobriu que 65% daqueles com teste positivo para SARS-CoV-2 relataram perda de paladar e / ou olfato, em comparação com 22% daqueles com teste negativo 34. Complicações neurológicas mais amplas foram descritas em um estudo retrospectivo de 214 pacientes com COVID-19 em Wuhan, que descobriu que 78 (36,4%) deles tinham complicações neurológicas, com doença cerebrovascular aguda, distúrbio da consciência e lesão do músculo esquelético sendo as complicações mais frequentes em casos graves 35 . Pacientes com COVID-19 que apresentam síndrome do desconforto respiratório agudo também apresentam altas taxas de delirium e encefalopatia 36 . Embora os mecanismos precisos desses sintomas neurológicos sejam desconhecidos, é provável que a infecção do sistema nervoso central pelo SARS-CoV-2 e a inflamação tenham um papel 37 .

Imunopatologia de COVID-19 e terapia imunomoduladora

O papel do sistema imunológico não apenas na proteção do hospedeiro, mas também na patogênese da COVID-19 grave foi destacado por semelhanças com as síndromes inflamatórias sistêmicas de linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH) e síndrome de liberação de citocinas (RSC) 38 , 39 . IL-6 é central para a patogênese de HLH e SRC e, no início de abril de 2020, vários estudos mostraram uma correlação entre os níveis de IL-6 e resultados adversos em pacientes com COVID-19 (ref. 40 ). Além disso, Chen et al. 38 mostraram que pacientes gravemente enfermos tinham concentrações significativamente mais altas de IL-6 do que pacientes com doença moderada.

Essas semelhanças entre COVID-19 e HLH e CRS tornaram a via da IL-6 um alvo inicial tanto de intervenções terapêuticas de uso compassivo quanto de ensaios clínicos em COVID-19, amplamente baseados no sucesso dos anticorpos monoclonais que têm como alvo o receptor de IL-6 ( como tocilizumab) no tratamento de SRC induzida por células T do receptor do antígeno quimérico em oncologia 41 . No entanto, no final de abril de 2020, a Sanofi e a Regeneron interromperam o ensaio de fase II / III de seu anticorpo monoclonal direcionado ao receptor de IL-6, sarilumabe, em pacientes com COVID-19 grave (ref. 42), anunciando que se concentrariam em testar uma dose mais alta para pacientes em estado crítico. Embora o uso compassivo múltiplo, estudos observacionais e retrospectivos tenham relatado efeitos benéficos do tocilizumabe em pacientes com COVID-19, os ensaios clínicos randomizados não mostraram efeitos importantes na sobrevida 43 . No entanto, deve-se notar que dois ensaios clínicos recentes (relatados em janeiro de 2021) apresentaram resultados mais positivos. Em um estudo com 389 pacientes hospitalizados com pneumonia associada a COVID-19, mas ainda sem ventilação mecânica, o grupo tocilizumabe teve uma taxa de 12,0% de progressão para ventilação mecânica ou morte versus 19,3% no grupo placebo 44. Um segundo estudo de pacientes com COVID-19 em terapia intensiva descobriu que a mortalidade para 397 indivíduos no grupo de placebo foi de 35,8% em comparação com 28% em 350 pacientes tratados com tocilizumabe e 22% em 45 pacientes que receberam sarilumabe 45 . Com base nesses novos dados, a Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde (MHRA) do Reino Unido emitiu um alerta em 8 de janeiro de 2021 encorajando as organizações a considerarem a prescrição de tocilizumabe ou sarilumabe para o tratamento de pacientes admitidos na UTI com pneumonia COVID-19 46 .

Maio-junho de 2020

Síndrome inflamatória multissistêmica em crianças

Até maio de 2020, acreditava-se que as crianças infectadas com SARS-CoV-2 apresentavam apenas infecções leves ou assintomáticas. No entanto, estudos começaram a surgir mostrando que um pequeno subconjunto de crianças que se recuperaram da infecção por SARS-CoV-2 tinha, o que foi descrito na época como sintomas semelhantes à doença de Kawasaki, 4 a 6 semanas após a recuperação da infecção inicial, com relatórios emergentes do Reino Unido 47 , 48 , Itália 49 , Espanha 50 e EUA 51 . A doença de Kawasaki é uma vasculite das artérias médias, com maior incidência em crianças menores de 5 anos. Apesar de décadas de pesquisa, a causa da doença de Kawasaki é desconhecida 52, embora algumas evidências sugiram que os anticorpos autorreativos induzidos por uma infecção viral aguda podem levar à inflamação e danos vasculares. No entanto, ao contrário da doença de Kawasaki, as respostas hiperinflamatórias pós-COVID-19 em crianças afetam uma faixa etária mais velha (bebês a adolescentes) e há sintomas distintos, incluindo uma apresentação mais difusa envolvendo intestino, miocárdio e cérebro 53 . A doença foi renomeada várias vezes durante 2020 para agora ser chamada de síndrome inflamatória multissistêmica em crianças (MIS-C). Uma comparação de MIS-C com COVID-19 aguda e doença de Kawasaki (publicada pela primeira vez no formulário de pré-impressão em agosto de 2020) observou diferenças importantes. IL-17A e sua via de sinalização acompanhante levam à doença de Kawasaki, mas não MIS-C 53. Em contraste, os pacientes com MIS-C desenvolvem um conjunto distinto de autoanticorpos para MAP2K2 e para três membros da família da caseína quinase (CSNK1A1, CSNK2A1 e CSNK1E1) 53 . Além disso, outro estudo publicado em julho de 2020 descobriu que anticorpos para La (o autoantígeno do lúpus eritematoso sistêmico (LES) e doença de Sjogren) e para Jo-1 (o autoantígeno das miopatias inflamatórias idiopáticas) foram encontrados em pacientes com MIS-C 54 , sugerindo a natureza autoimune dessa síndrome. De forma consistente, os pacientes com MIS-C têm níveis aumentados de plasmablastos IgG + na circulação e níveis aumentados de IgG capazes de se ligar às células endoteliais microvasculares cardíacas humanas 55 .

COVID-19 causa dano vascular no pulmão

No trato respiratório, os pacientes com COVID-19 grave têm evidência de dano vascular de acordo com os achados da autópsia publicados pela primeira vez em maio de 2020 (ref. 56 ). Além disso, estudos posteriores mostraram que houve aumento da expressão do gene que codifica a bradicinina (um vasodilatador inflamatório) pelas células do BALF. Foi observado um desequilíbrio crítico no sistema renina-angiotensina, que regula a pressão arterial, o equilíbrio de fluidos e eletrólitos e a resistência vascular sistêmica, incluindo a expressão reduzida de ACE e o aumento da expressão de ACE2, renina, angiotensina, quinogênio e receptores de bradicinina 57. Além disso, infiltração de neutrófilos e armadilhas extracelulares de neutrófilos foram encontrados dentro dos microvasos de amostras de autópsia de pacientes com COVID-19. A agregação intravascular de armadilhas extracelulares de neutrófilos leva à rápida oclusão dos vasos afetados, distúrbio da microcirculação e lesão de órgãos 58 .

Resultados dos ensaios clínicos de fase I para vacinas COVID-19

Em maio de 2020, a empresa chinesa de vacinas CanSino Biologics relatou os primeiros resultados de ensaios clínicos de uma vacina COVID-19 – um vetor à base de adenovírus tipo 5 (Ad5) que expressa a glicoproteína de pico de SARS-CoV-2 59 . A vacina mostrou-se segura, sem relatos de reações adversas graves, e induziu anticorpos específicos e respostas de células T na maioria dos participantes. No entanto, uma ressalva foi a frequência de imunidade pré-existente ao Ad5 (imunidade anti-vetor), que se correlacionou com respostas de células T mais fracas in vitro 59 . Também em maio de 2020, a Moderna anunciou por meio de um comunicado à imprensa que sua própria vacina baseada em RNA, mRNA-1273, era segura e imunogênica 60. No início do mês, a Pfizer e a BioNTech também anunciaram via comunicado à imprensa que estavam lançando testes humanos de fase I / II de quatro vacinas COVID-19 baseadas em RNA 61 . É importante ressaltar que várias vacinas baseadas em mRNA contra doenças infecciosas tinham, a essa altura, avançado para os ensaios de fase I e II para citomegalovírus, HIV-1, raiva, vírus Zika e vírus influenza. Embora os resultados publicados fossem escassos, o perfil geral de segurança dessas vacinas já era considerado aceitável 62 .

Correlatos de proteção imunológica

A interpretação dos estudos da vacina é complicada pela falta de correlatos claros de proteção contra infecções por betacoronavírus em humanos. Em maio de 2020, Chandrashekar et al. 63 mostraram que a infecção anterior com SARS-CoV-2 protegeu macacos rhesus desafiados 35 dias após a infecção inicial. Os autores não observaram imunidade esterilizante completa, pois quatro dos nove animais tinham níveis detectáveis ​​de RNA viral no trato respiratório superior após o desafio, embora os níveis tenham diminuído rapidamente e o RNA viral foi detectado em apenas duas amostras de BALF de forma muito transitória; proteção correlacionada com fortes respostas humorais 63 . Deng et al. 64mostraram que os macacos rhesus estavam completamente protegidos contra a reintrodução da SARS-CoV-2 28 dias após a infecção primária. Em outro estudo também lançado em maio de 2020, um conjunto de vacinas de DNA SARS-CoV-2 codificando seis variantes diferentes da proteína spike foi testado em macacos rhesus. Os animais foram imunizados por via intramuscular (sem adjuvante), com reforço na semana 3 e desafiados com SARS-CoV-2 na semana 6. Os animais vacinados mostraram uma redução significativa na carga viral em ambos os esfregaços nasais e BALF e houve uma correlação inversa entre o anticorpo neutralizante do soro títulos e carga viral 65 .

Imunidade de reatividade cruzada para SARS-CoV-2

Uma área chave de interesse público focada em saber se há imunidade pré-existente ao SARS-CoV-2 em populações humanas e se tais respostas pré-existentes confeririam imunidade protetora. Em 14 de maio de 2020, Grifoni et al. 66 publicaram um estudo importante mostrando que cerca de 30–50% das pessoas têm imunidade mediada por células T CD4 + pré-existente contra antígenos SARS-CoV-2; As células T CD4 + de reação cruzada foram específicas para as proteínas spike, nsp14, nsp4 e nsp6 do SARS-CoV-2. Este e outros estudos nos próximos meses 66 , 67 , 68 , 69 , 70mostraram que a magnitude das respostas das células T ao SARS-CoV-2 em indivíduos não expostos foi, em geral, menor do que naqueles indivíduos que foram expostos ao vírus. Foi proposto que essas células T pré-existentes podem ter sido geradas em resposta a coronavírus humanos sazonais (HCoVs). Esses estudos foram usados ​​por alguns meios de comunicação para apoiar a mensagem de que muitos humanos já têm imunidade ao SARS-CoV-2 e, por extensão, que a imunidade coletiva existe e protege contra o COVID-19. Os cientistas responderam rapidamente explicando as descobertas e implicações desses estudos para esclarecer a confusão 71 .

Um estudo de Ng et al. 72 , publicado pela primeira vez como uma pré-impressão em maio de 2020, detectou anticorpos de reação cruzada contra SARS-CoV-2 em soros pré-pandêmicos do Reino Unido, particularmente em crianças e adolescentes de 6 a 16 anos de idade, tendo uma alta soroprevalência de 62% . Anticorpos de reatividade cruzada foram encontrados para direcionar regiões conservadas da proteína spike dentro do domínio S2 e tinham atividades neutralizantes in vitro 72 . No entanto, outro estudo que examinou soros pré-pandêmicos de casos confirmados por PCR de infecção por HCoV-OC43, HCoV-NL63 ou HCoV-229E na Escócia não encontrou anticorpos de neutralização cruzada para SARS-CoV-2 (ref. 73 ). Além disso, outro estudo de soros pré-pandêmicos de crianças e adultos na Pensilvânia, EUA, descobriu que ∼23% desses indivíduos tinham anticorpos não neutralizantes que reagiram de forma cruzada com o pico do SARS-CoV-2 e com as proteínas do nucleocapsídeo. No entanto, esses anticorpos não foram associados à proteção contra a infecção por SARS-CoV-2 ou hospitalização 74 . Mais pesquisas são necessárias para entender se os anticorpos de reação cruzada e células T pré-existentes podem conferir proteção em diferentes grupos etários e / ou localizações geográficas.

Além da imunidade adaptativa de reação cruzada, O’Neill e Netea 75 argumentaram que a imunidade inata poderia ser ‘treinada’ para combater doenças infecciosas, incluindo COVID-19. A vacinação com o bacilo Calmette-Guérin (BCG), uma vacina viva atenuada contra a tuberculose, reduz a mortalidade infantil causada não apenas pela tuberculose, mas também devido a infecções não relacionadas. Este efeito não específico é mediado por religação metabólica e epigenética em células imunes inatas, o que leva ao aumento da transcrição e melhora da defesa do hospedeiro. Atualmente, existem 22 ensaios clínicos randomizados em andamento para testar se a vacinação BCG pode conferir proteção contra a infecção por SARS-CoV-2.

Dexametasona eficaz como terapia COVID-19

Vários antivirais, como remdesivir, plasma convalescente e agentes anti-inflamatórios, incluindo tocilizumabe, hidroxicloroquina e esteróides em altas doses, foram objeto de ensaios clínicos randomizados (RCTs) para COVID-19. Infelizmente, nem todos esses estudos mostraram benefícios significativos na redução da gravidade da doença, duração da hospitalização ou taxa de mortalidade. A hidroxicloroquina, que foi amplamente usada no início da pandemia, mostrou não ter benefícios significativos em ECRs como profilaxia pré-exposição 76 , como profilaxia pós-exposição 77 , 78 , em pacientes com doença leve que não foram hospitalizados 79 , em leve a doença moderada 80 , 81, ou em pacientes hospitalizados com doença moderada ou grave 82 , 83 . Em contraste, um ensaio duplo-cego, randomizado e controlado por placebo de remdesivir intravenoso em adultos hospitalizados com COVID-19 e com evidência de infecção do trato respiratório inferior mostrou que as taxas de mortalidade foram de 6,7% com remdesivir e 11,9% com placebo por dia 15 após o tratamento e 11,4% com remdesivir e 15,2% com placebo no dia 29 (ref. 84 ). Deve-se notar, entretanto, que o Estudo Solidariedade da OMS não encontrou mudanças significativas na taxa de mortalidade ou no tempo de hospitalização em pacientes tratados com remdesivir 85 .

Notícias encorajadoras para a terapia vieram da eficácia da dexametasona em pacientes hospitalizados. No ensaio RECOVERY Collaborative Group, um total de 2.104 pacientes foram designados aleatoriamente para receber dexametasona e 4.321 foram designados para receber cuidados habituais 86. O uso de dexametasona por até 10 dias resultou em menor mortalidade em 28 dias do que o tratamento usual em pacientes que estavam recebendo ventilação mecânica invasiva e naqueles que estavam recebendo oxigênio. No entanto, não houve evidência de que a dexametasona forneceu qualquer benefício, e de fato pode levar a possíveis danos, entre os pacientes que não estavam recebendo suporte respiratório. Esses resultados apóiam a ideia de que a estimulação hiperimune é a base da COVID-19 grave e que a terapia imunossupressora só beneficia pacientes com doença grave. Além disso, esses resultados formalizaram o conceito de intervenções da doença COVID-19 específicas para o estágio 87 .

Qualidade de anticorpos, longevidade e proteção

Em junho de 2020, Long et al. 88 publicaram um relatório mostrando que 40% dos indivíduos infectados assintomáticamente perderam seus títulos de anticorpos anti-nucleoproteína (principalmente) em um ensaio não quantitativo durante um período de 8 semanas. Embora eles também tenham mostrado que os títulos de anticorpos neutralizantes eram estáveis ​​durante esse período, o estudo foi alardeado pela mídia e causou pânico na população. Além disso, um pequeno número de reinfecções estava começando a ser relatado 89 , 90. Claro, isso levantou a questão de se a infecção poderia proteger contra reinfecção e, em caso afirmativo, que tipo de resposta imune se correlaciona com a proteção e com que facilidade essa resposta poderia ser superada por mutantes de escape viral. Um preprint publicado em agosto de 2020, mostrando que todos os indivíduos que tinham anticorpos neutralizantes para SARS-CoV-2 foram protegidos contra reinfecção durante um surto de SARS-CoV-2 com uma alta taxa de ataque em um navio de pesca, forneceu a primeira evidência de anticorpos neutralizantes como um correlato de proteção em humanos 91 . Um estudo recente confirmou que os anticorpos realmente se correlacionam com a proteção contra reinfecção 92. Além disso, a questão da durabilidade da resposta do anticorpo ao SARS-CoV-2 foi abordada por vários estudos no final de julho e agosto de 2020, que mostraram que a resposta do anticorpo é de fato normal e de longa duração 93 , 94 , 95 , 96 , 97 , 98 , 99 .

A análise das células B específicas para a proteína de pico SARS-CoV-2 em um único paciente 21 dias após o início da doença clínica encontrou apenas um pequeno número de mutações somáticas, embora o paciente tivesse altos títulos séricos de anticorpos anti-pico 100 . Vários outros grupos relataram uma baixa frequência de mutações somáticas em anticorpos neutralizantes de SARS-CoV-2 101 , 102 , 103 , o que sugere que as sequências do receptor de células B codificadas pela linha germinativa têm uma afinidade suficientemente alta para a proteína spike para limitar o acesso do antígeno ao centro germinativo.

Junho de 2020 também trouxe avanços importantes para a terapêutica de anticorpos. Baum et al. 104 , da Regeneron Pharmaceuticals, publicou um artigo muito detalhado sobre os anticorpos monoclonais terapêuticos que eles tinham em desenvolvimento e o escape viral que esses anticorpos monoclonais poderiam conduzir. É bem sabido que, para a maioria dos vírus de RNA, os mutantes de escape podem ser selecionados com relativa rapidez sob pressão de um único anticorpo monoclonal, mas o uso de dois anticorpos monoclonais evita esse problema. Isso foi confirmado no estudo Regeneron, que também mostrou a mutagênese de escape detalhada 104. O estudo Regeneron teve duas implicações importantes. Primeiro, seu coquetel de anticorpos monoclonais recebeu autorização de uso de emergência do FDA no final do ano (21 de novembro de 2020). Em segundo lugar, a mutagênese detalhada que foi realizada nos ajudou a entender rapidamente as variantes naturais que surgiram mais tarde – por exemplo, com mutações na posição 484 (presente na linhagem variante de origem sul-africana B.1.351) ou a mutação Y453F em vison.

Julho de 2020

Imunopatologia de COVID-19 melhor definida

Um estudo que mediu os níveis de citocinas em 1.484 pacientes com COVID-19 em Nova York, EUA, descobriu que níveis séricos elevados de IL-6, IL-8 e TNF no momento da hospitalização foram preditores fortes e independentes de mortalidade do paciente 105 . Imunotipos altamente heterogêneos foram encontrados em pacientes com COVID-19. Entre estes, os pacientes que tiveram muito pouca ativação de células T ou células B tiveram doença mais branda, enquanto aqueles que tiveram uma hiperativação de células T CD4 + e células T CD8 + tiveram pior gravidade da doença 106 . A doença grave foi caracterizada por níveis aumentados de citocinas e células T CD4 + ativadas e células T CD8 + com uma memória efetora ou fenótipo exaurido 106. Uma análise de sequenciamento de RNA de célula única de células imunes em BALF mostrou que os pacientes com COVID-19 moderado tinham um número aumentado de células T CD8 + expandidas clonalmente em comparação com pacientes com doença grave 107 . A análise de citocinas de pacientes com COVID-19 em vários outros estudos também mostrou níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas (como CXCL10, IL-6 e IL-10), das citocinas dependentes de inflamassoma (IL-18 e IL- 1β) e de interferons (IFNα, IFNγ e IFNλ) na doença grave 29 , 80 , 108 . Os principais biomarcadores para prever mortalidade a partir de uma análise longitudinal foram IL-18 e IFNα 109. Além desses fatores solúveis, COVID-19 grave foi caracterizado por composição de células imunes desreguladas, com aumento do número de monócitos inflamatórios, neutrófilos tipo plasmablast 110 e eosinófilos 109 . Entre todos os tipos de células do sangue periférico, esses granulócitos foram os mais associados à mortalidade em pacientes com COVID-19 (ref. 111 ).

Impacto do COVID-19 nos centros germinativos

Kaneko et al. 112 examinaram os linfonodos torácicos de pacientes falecidos com COVID-19 e os comparou aos de pacientes que sucumbiram a causas não relacionadas ao COVID-19. Os gânglios linfáticos e baços de pacientes com COVID-19 tinham apenas um terço do número total de células T e células B quando comparados com os controles e os centros germinativos estavam ausentes. Kaneko et al. 112 atribuíram o defeito do centro germinativo à diferenciação prejudicada de células BCL-6 + T foliculares auxiliares (T FH ), que também foram bastante reduzidas em número, embora outros estudos não tenham replicado qualquer redução nas células T FH ou respostas do centro germinativo em pacientes com COVID-19 grave. Consistente com Woodruff et al. 113, Kaneko et al. 112 também relataram níveis aumentados de células IgD  CD27  B extrafoliculares , que também são encontradas em doenças autoimunes como o LES, em suas amostras de linfonodo post-mortem e baço COVID-19. Os autores especulam que a perda de centros germinativos pode estar associada a níveis elevados de TNF em pacientes com COVID-19 grave. Em contraste, Juno et al. 114 havia relatado anteriormente níveis robustos de células T FH circulantes que reconhecem a proteína spike SARS-CoV-2, mas níveis muito mais baixos de T FH circulantescélulas que reconhecem o RBD. Um estudo de uma vacina de nanopartículas lipídicas-mRNA que codifica a proteína spike SARS-CoV-2 em camundongos mostrou indução muito eficiente de centros germinativos e a geração de células T FH específicas para o antígeno, sugerindo que a vacinação pode superar a imunização natural em alguns casos 115 .

Agosto de 2020

Terapia de plasma convalescente

O plasma convalescente, que foi um dos primeiros medicamentos a ser usado no tratamento compassivo de pacientes, recebeu uma autorização de uso de emergência do FDA em 23 de agosto de 2020. Em março de 2020, Shen et al. 116 relataram que cinco pacientes com COVID-19 com síndrome do desconforto respiratório agudo apresentaram melhora clínica após receber plasma convalescente, com três recebendo alta. No entanto, um RCT aberto de plasma convalescente em 103 pacientes com COVID-19 grave ou com risco de vida não mostrou benefícios significativos, conforme relatado em junho de 2020 (ref. 117) Além disso, um estudo multicêntrico aberto de plasma convalescente na Índia não mostrou quaisquer benefícios em termos de melhora clínica ou mortalidade em 28 dias quando comparado com o tratamento padrão em um estudo de 464 pacientes com doença COVID-19 moderada. No entanto, o estudo teve várias limitações, sendo a mais importante que não mediu os títulos de anticorpos anti-SARS-CoV-2 no plasma de doadores 118 . Em setembro de 2020, um estudo retrospectivo de 39 pacientes com COVID-19 grave ou com risco de vida no Hospital Mount Sinai, Nova York, EUA, mostrou um efeito positivo do tratamento com plasma convalescente quando os soros de doadores foram testados para anti-SARS-CoV-2 aumentar títulos de IgG de ≥1: 320 (ref. 119) Em consonância com isso, um ECR de plasma convalescente com altos títulos de IgG contra SARS-CoV-2 em pacientes idosos dentro de 72 horas após o início dos sintomas leves de COVID-19 foi encontrado para reduzir a doença respiratória grave 120 .

A eficácia da maioria das terapias para COVID-19 mostrou variar muito entre os estágios da doença. Além do estágio da doença, a terapia com plasma convalescente é ainda mais complicada pelos diversos títulos de anticorpos dos soros de doadores, a falta de métodos padronizados para medir os títulos de anticorpos neutralizantes e os requisitos onerosos para coleta e transfusão de plasma. Em 15 de janeiro de 2021, o estudo RECOVERY no Reino Unido fechou o recrutamento de pacientes hospitalizados com COVID-19 para terapia de plasma convalescente com base em dados preliminares de 1.873 mortes relatadas entre 10.406 pacientes randomizados, que mostraram que a terapia de plasma convalescente não mostrou nenhuma diferença significativa em termos de o desfecho primário de mortalidade em 28 dias 121 .

Setembro-outubro de 2020

Autoanticorpos em adultos com COVID-19

Além de crianças com MIS-C, anticorpos autorreativos também foram observados em pacientes adultos com COVID-19. Por exemplo, os pacientes mostraram ter níveis aumentados de autoanticorpos que são encontrados em doenças reumáticas, incluindo anticorpos antinucleares e anticorpos anti-fator reumatóide 122 , bem como anticorpos para anexina A2 (ref. 123) As células B circulantes em pacientes gravemente enfermos com COVID-19 são fenotipicamente semelhantes às células B extrafoliculares previamente identificadas em pacientes com doenças autoimunes, como o LES. Curiosamente, a frequência de células B extrafoliculares em pacientes com COVID-19 se correlacionou com a produção precoce de altos títulos de anticorpos neutralizantes, bem como com biomarcadores inflamatórios (como a proteína C reativa) e danos a órgãos 113 . Usando uma nova ferramenta chamada Rapid Extracellular Antigen Profiling (REAP), em dezembro de 2020, Wang et al. 124identificaram uma ampla gama de autoantígenos direcionados por anticorpos em pacientes com COVID-19 grave. Estes incluem anticorpos para citocinas, interferons, quimiocinas e leucócitos, que podem afetar diretamente a natureza da imunidade antiviral, bem como anticorpos para antígenos específicos de tecido expressos no sistema nervoso central, vasculatura, tecidos conjuntivos, tecido cardíaco, tecido hepático e trato intestinal , que poderia causar danos aos órgãos mediados por anticorpos 124 . De fato, autoanticorpos foram encontrados em pessoas com sintomas de longo prazo de COVID-19 (COVID longo) meses após a infecção 125 . Atualmente, não se sabe por quanto tempo esses autoanticorpos persistem e se eles podem levar à doença autoimune ou se os autoanticorpos têm um papel patogênico na COVID longa.

Importância do interferon tipo I em COVID-19

Enquanto estávamos aprendendo sobre a imunopatogênese de COVID-19 grave durante os meses de verão, as respostas imunes inatas que protegem contra a doença permaneceram obscuras. Em particular, o papel dos principais sensores virais inatos e citocinas antivirais (interferons tipo I e tipo III) no controle da replicação do vírus e da doença era desconhecido. Dois estudos de Casanova e colaboradores publicados pela primeira vez em 24 de setembro de 2020 mostraram, inequivocamente, que a indução e sinalização de interferon tipo I têm papéis importantes na prevenção de COVID-19 letal. Eles descobriram que tanto mutações inatas na indução e sinalização de interferon 126 ou anticorpos neutralizantes para interferons tipo I 127 predispõem os pacientes a COVID-19 com risco de vida.

Zhang et al. 126 descobriram que 23 de 659 (3,5%) pacientes com COVID-19 grave tinham mutações deletérias em 8 loci que os tornavam incapazes de produzir ou responder ao interferon tipo I. Em contraste, apenas 1 de 534 pacientes com COVID-19 assintomático ou leve carregava uma mutação de perda de função heterozigótica em um desses loci ( IRF7 ). Combinado com um relatório de infecção COVID-19 grave em quatro pacientes jovens do sexo masculino com perda de função TLR7 mutações 128 , esses dois estudos mostram que erros inatos em sensores inatos ou suas vias de sinalização de interferon a jusante estão associados com COVID-19 grave. Bastard et al. 127descobriram que 135 de 987 (13,7%) pacientes com COVID-19 grave tinham anticorpos para IFNα, IFNω ou ambos, um achado que foi posteriormente confirmado por outro estudo 124 . Notavelmente, 94% dos pacientes eram homens. Estes autoanticorpos apresentaram atividade neutralizante de interferon in vitro. Em contraste, nenhum dos 663 pacientes com COVID-19 assintomático ou leve e apenas 4 dos 1.227 (0,3%) doadores saudáveis ​​tinham autoanticorpos para interferon tipo I. Coletivamente, esses estudos mostram as consequências devastadoras da falta de interferons tipo I em COVID-19.

Como esses resultados se encaixam com outros relatórios que mostram papéis protetores versus patogênicos de interferons tipo I e tipo III em COVID-19 (Fig.  2 )? Embora os interferons sejam altamente potentes no bloqueio da replicação do SARS-CoV-2, o SARS-CoV-2 tem um arsenal de mecanismos de evasão para bloquear a indução de interferons endógenos e a sinalização do receptor de interferon 129 , 130 . Essa redução da resposta inicial do interferon pode levar a respostas imunes desequilibradas do hospedeiro e à incapacidade de eliminar o vírus 29 . Em última análise, isso leva ao aumento prolongado dos níveis de interferons e genes estimulados por interferon que foram observados em COVID-19 grave em muitos estudos 109 , 131 , 132 ,133 embora não em outros 134 . Além disso, um nível elevado de IFNα é um biomarcador para mortalidade 109 . Esses resultados sugerem papéis patológicos de respostas retardadas e prolongadas do interferon tipo I e tipo III em COVID-19.

a | Quando a resposta do interferon tipo I à infecção com síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) é precoce e robusta, a carga viral é controlada rapidamente, resultando em doença leve. Isso é seguido por respostas de células T e B de nível normal. Isso pode ocorrer em pessoas jovens ou após exposição a baixas doses de vírus. b | Quando a resposta do interferon tipo I é retardada ou reduzida precocemente durante a infecção com SARS-CoV-2, ocorre replicação e disseminação viral. A doença coronavírus grave 2019 (COVID-19) é acompanhada por linfopenia de células T. Apesar disso, fortes respostas de anticorpos são induzidas. O interferon tipo I induzido tarde durante a infecção pode ser prejudicial na condução de respostas patológicas. Isso pode ocorrer em adultos mais velhos ou após exposição a altas doses de vírus. c| Naqueles indivíduos que são geneticamente ou sorologicamente deficientes em interferon tipo I, a replicação do SARS-CoV-2 ocorre sem oposição, causando COVID-19 grave ou com risco de vida. Linfopenia de células T é observada. A ativação compensatória de respostas de anticorpos ocorre, mas é insuficiente para controlar a doença. d | A profilaxia pós-exposição precoce com interferon tipo I recombinante pode reduzir a carga viral de SARS-CoV-2 e acelerar a recuperação. No entanto, isso leva à redução da carga de antígeno e redução das respostas imunes adaptativas.

Imagem em tamanho grande – Fig. 2: Uma figura hipotética que mostra como o tempo das respostas do interferon pode controlar a imunidade inata e adaptativa ao SARS-CoV-2.

Em contraste, uma resposta inicial robusta do interferon é provavelmente essencial no controle de COVID-19. Por exemplo, um estudo duplo-cego controlado por placebo conduzido no Reino Unido avaliou IFNβ1a inalado (uma vez ao dia por até 14 dias) em pacientes não ventilados hospitalizados com COVID-19. Em comparação com os pacientes que receberam placebo ( n  = 50), os pacientes que receberam IFNβ1a inalado ( n  = 51) tiveram maiores chances de melhora e se recuperaram mais rapidamente da infecção por SARS-CoV-2 135. Consistente com isso, um ensaio clínico aberto de fase II que randomizou 127 participantes para receber terapia antiviral combinada (IFNβ1a injetado por via subcutânea em dias alternados por 7 dias mais lopinavir-ritonavir) ou lopinavir-ritonavir sozinho mostrou que os participantes que receberam a combinação a terapia teve melhora clínica mais rápida e tempo mais rápido para o controle viral 136 . O momento e a rota da terapia com interferon parecem ser a chave, como um relatório provisório do WHO Solidarity Trial, um estudo aberto no qual pacientes de todos os estágios da doença que foram hospitalizados foram aleatoriamente designados para receber IFNβ1a subcutâneo ou outros antivirais reaproveitados mostrou pouco ou nenhum efeito da terapia com interferon na mortalidade geral, início da ventilação ou duração da internação hospitalar 85.

Novembro a dezembro de 2020

Variantes de vírus em ascensão

Novembro e dezembro de 2020 trouxeram muita atividade tanto com evolução positiva quanto negativa. No início de novembro de 2020, foi relatado um surto de SARS-CoV-2 em fazendas de visons dinamarquesas com transbordamento para os humanos 137 . O vírus parecia ter se adaptado potencialmente ao vison, introduzindo uma mutação Y453F na proteína de pico RBD (além de outras mutações). Isso levou ao abate em massa de visons na Dinamarca e, como resultado, mais atenção começou a ser dada aos vírus variantes, incluindo variantes do Cluster 5 na Europa que carregam a mutação N439K no RBD. Foi demonstrado que Y453F e N439K afetam a neutralização por alguns anticorpos monoclonais específicos para SARS-CoV-2 104, embora outros anticorpos não sejam afetados, o que torna improvável que essas duas mutações isoladamente prejudiquem a eficácia da vacina.

Variantes adicionais preocupantes foram descritas em dezembro de 2020, como a variante de origem no Reino Unido (B.1.1.7), que parece ser mais infecciosa do que outras variantes e está se espalhando rapidamente no Reino Unido e em outros lugares. Esta variante carrega várias mutações, incluindo N501Y no RBD e um truncamento da fase de leitura aberta 8 (ORF8) 138 . Embora o aumento da transmissibilidade seja altamente preocupante, as evidências até agora indicam que as vacinas atuais mantêm níveis significativos de proteção contra B.1.1.7. Outras variantes preocupantes, especialmente a variante de origem sul-africana B.1.351, que também carrega uma mutação na posição 501 no RBD (e outras mutações nas posições 417 e 484), agora mostram reduzir a capacidade de neutralização e eficácia de certos vacinas 139 , 140. Assim, apesar do número de epítopos neutralizantes, o fato de que clonotipos de anticorpos maturados por afinidade demonstraram ser capazes de lidar com vírus variantes 141 e que é provável que apenas títulos de anticorpos baixos sejam necessários para proteção contra doenças 142 , 143 , 144 , algumas variantes virais preocupantes estão potencialmente tornando as vacinas candidatas menos eficazes no controle de infecções e doenças. Isso pode ser o resultado de mudanças marcantes nos aminoácidos (por exemplo, E484K) que modificam significativamente os epítopos neutralizantes para o escape de anticorpo 145 , 146 e são focados principalmente em torno do RBD, bem como no domínio N-terminal da proteína de pico 101 ,102 , 103 , 147 , 148 .

Triunfo do ensaio da vacina COVID-19 de fase III

Novembro de 2020 também trouxe atualizações importantes em relação às vacinas. Primeiro, em 9 de novembro de 2020, a Pfizer e a BioNTech anunciaram uma eficácia de vacina provisória de mais de 90% para sua vacina candidata de mRNA BNT162b2 (ref. 149 ). Isto foi seguido por um anúncio da Moderna em 16 de novembro de 2020 afirmando uma eficácia de 94,5% para seu candidato a vacina de mRNA, mRNA-1273 (ref. 150 ). Em 10 de dezembro de 2020, a Pfizer anunciou o cumprimento de todos os desfechos primários para BNT162b2 com uma eficácia geral da vacina de 95% e de 94% no grupo de alto risco de 65-85 anos 142 . Em 30 de novembro de 2020, Moderna divulgou seus dados finais de eficácia de 94,1% 143. Os resultados provisórios da AstraZeneca de sua vacina ChAdOx1 com vetor viral seguiram o exemplo em 8 de dezembro de 2020, mostrando uma eficácia geral da vacina de 70,4% em duas coortes 151 . Ao longo de novembro e dezembro de 2020, outros dados sobre a eficácia da vacina com vacinas candidatas com vetores virais e inativados foram lançados, variando no intervalo de eficácia de 80-90% 152 , 153 , 154 , 155 . Algumas dessas vacinas (Sputnik V e CanSino) já haviam sido usadas na Rússia e na China, respectivamente, antes mesmo de os dados da fase III estarem disponíveis 156 , 157. As vacinas Pfizer e Moderna foram então autorizadas para uso de emergência nos EUA e as vacinas Pfizer, Moderna e AstraZeneca foram aprovadas para uso no Reino Unido. Essas vacinas foram então aprovadas em vários outros países em dezembro de 2020 e janeiro de 2021. No final de janeiro de 2021, os resultados do ensaio de fase III para a vacina Novavax foram relatados mostrando 89,3% de eficácia no Reino Unido 140 e para a vacina de dose única Johnson & Johnson Janssen mostrando 66% de eficácia 139 .

Embora nenhum problema de segurança tenha sido detectado durante os estudos de fase III, reações anafiláticas foram observadas durante o lançamento das vacinas Pfizer e Moderna, primeiro no Reino Unido e depois em outros países. Essas reações alérgicas graves parecem ocorrer a uma taxa de 11 por 1 milhão de vacinações (Pfizer) e 2,5 por 1 milhão de vacinações (Moderna) (de acordo com os Centros dos EUA para Controle e Prevenção de Doenças) e são frequentemente associadas a uma história conhecida de anafilaxia . O mecanismo por trás desse fenômeno é desconhecido.

A eficácia da vacina relatada na maioria dos casos está relacionada à prevenção da infecção sintomática por SARS-CoV-2, mas não a infecções assintomáticas. Com base nos resultados de modelos de primatas não humanos, a maioria das vacinas em desenvolvimento, embora protegendo os pulmões e prevenindo doenças, ainda permitirá a replicação do vírus no trato respiratório superior 158. A replicação do vírus foi geralmente menor e de duração mais curta em animais vacinados do que em animais de controle, mas a replicação ainda ocorreu. Os dados limitados disponíveis do ensaio de fase III da Moderna lançaram luz sobre este aspecto em humanos, para os quais foram encontrados menos casos assintomáticos no grupo da vacina após a primeira vacinação do que no grupo do placebo, sugerindo que a vacina confere alguma proteção contra a infecção. Outro ponto importante que veio à tona nos estudos da Pfizer e Moderna é que as vacinas começam a oferecer proteção aproximadamente 10 dias após a primeira vacinação, quando os títulos de anticorpos neutralizantes ainda são baixos ou mesmo indetectáveis ​​em muitos receptores 142 , sugerindo que títulos de anticorpos neutralizantes são baixos pode não ser necessário para proteção contra doenças.

Considerações finais

A pandemia COVID-19 trouxe enormes desafios à humanidade. Cerca de 100 milhões de pessoas foram infectadas e 2 milhões de pessoas morreram em todo o mundo de COVID-19 nos primeiros 12 meses da pandemia, de acordo com dados oficiais – com os números reais provavelmente significativamente maiores. COVID-19 teve um impacto econômico devastador. Esse vírus afetou desproporcionalmente as populações negra e latina e destacou as profundas disparidades raciais no atendimento à saúde. Há muitas lições a serem aprendidas com esta pandemia, que esperamos nos preparar melhor para futuras pandemias. O SARS-CoV-2 provavelmente não será o último coronavírus a causar uma pandemia e é provável que os coronavírus que agora são endêmicos em humanos causaram pandemias pela primeira vez, resultando em um grande número de mortes (Quadro  1) Além da doença aguda, COVID-19 causa sintomas de longo prazo conhecidos coletivamente como COVID longo. Como milhões de pessoas sofrerão de doenças debilitantes de longo prazo, mesmo depois que a pandemia for controlada pela vacinação, devemos continuar a melhorar nossa compreensão dos mecanismos subjacentes da doença e da imunologia do COVID longo e de outras doenças pós-virais. O investimento na pesquisa científica de doenças infecciosas, imunologia e vacinas será crucial para que possamos estar mais bem preparados para futuras pandemias.

Em meio a tudo isso, a ciência foi conduzida em uma velocidade sem precedentes e vacinas foram desenvolvidas, testadas e aprovadas em 11 meses. São momentos históricos para a ciência e a imunologia. No entanto, as mulheres e os cientistas sub-representados também foram desproporcionalmente impactados pela pandemia (Quadro  2 ), atrasando o progresso feito ao longo dos anos em termos de igualdade na ciência. À medida que começamos a controlar a pandemia com um esforço de vacinação em massa, devemos também começar a fechar a lacuna criada pela pandemia, apoiando cientistas jovens e vulneráveis ​​em todo o mundo.

O impacto da pandemia no progresso científico e disparidade

Além das mudanças dramáticas em todas as nossas vidas, a pandemia teve um impacto considerável na forma como a ciência é conduzida. Imunologistas e virologistas que trabalhavam anteriormente com ciência básica alcançaram e colaboraram com médicos, enfermeiras, epidemiologistas, bioestatísticos e cientistas da computação. Esta abordagem de ‘ciência da equipe’ impulsionou a descoberta rápida de aspectos-chave da resposta imune à síndrome respiratória aguda grave do coronavírus 2 (SARS-CoV-2; Fig.  1) Ao mesmo tempo, jovens investigadores, mulheres e cientistas sub-representados foram desproporcionalmente afetados pela pandemia. Eles tiveram que assumir mais responsabilidades em casa, incluindo cuidar de crianças e idosos. Por exemplo, um estudo que analisou manuscritos enviados para todos os periódicos da Elsevier entre fevereiro e maio de 2020 em comparação com fevereiro e maio de 2018 e 2019, incluindo dados de cerca de 6 milhões de acadêmicos, mostrou que as mulheres enviaram proporcionalmente menos manuscritos do que os homens durante o bloqueio por doença coronavírus 2019 (COVID-19). Esse déficit foi particularmente pronunciado entre as mulheres em estágios mais avançados de suas carreiras 166. Entre os artigos de pesquisa sobre COVID-19 publicados em 2020, a porcentagem de primeiro autoria do sexo feminino foi 19% menor do que para artigos publicados nas mesmas revistas em 2019 (ref. 167 ). Um estudo no Brasil descobriu que acadêmicos do sexo masculino sem filhos foram os menos afetados com relação à possibilidade de enviar manuscritos conforme planejado ou cumprir prazos, enquanto acadêmicos do sexo feminino, especialmente mulheres negras e mães de crianças mais novas, foram os mais afetados pela pandemia 168 . Se não fizermos nada proativamente para promover a carreira das pessoas afetadas pela pandemia, o impacto desproporcional sobre os grupos de gênero e raça acabará invertendo o relógio do progresso feito nas últimas décadas em direção à representação igualitária na academia.

 

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Reconhecimentos

Dado que existem mais de 30.000 artigos sobre COVID-19 e SARS-CoV-2, os autores pedem desculpas àqueles cujos trabalhos não são citados. O trabalho no laboratório Iwasaki é apoiado pelo Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health, Women’s Health Research at Yale Pilot Project Program, Fast Grant from Emergent Ventures no Mercatus Center, Mathers Foundation, Ludwig Family Foundation e Beatrice Kleinberg Fundo Neuwirth. O trabalho no laboratório Krammer em SARS-CoV-2 é parcialmente apoiado pelos Centros de Excelência NIAID para Pesquisa e Vigilância da Gripe (CEIRS), contrato HHSN272201400008C, Centros Colaborativos de Inovação de Vacinas contra Influenza (CIVIC), contrato 75N93019C00051, e o apoio generoso da fundação JPB , o Open Philanthropy Project (# 2020-215611) e outras doações filantrópicas.

Informação sobre o autor

Afiliações

  1. Centro Champalimaud para os Desconhecidos, Lisboa, Portugal

Thiago Carvalho

  1. Departamento de Microbiologia, Icahn School of Medicine em Mount Sinai, Nova York, NY, EUA

Florian Krammer

  1. Departamento de Imunobiologia, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, CT, EUA

Akiko Iwasaki

  1. Departamento de Biologia Molecular, Celular e de Desenvolvimento, Universidade de Yale, New Haven, CT, EUA

Akiko Iwasaki

  1. Howard Hughes Medical Institute, Chevy Chase, MD, EUA

Akiko Iwasaki

Contribuições

Os autores contribuíram igualmente em todos os aspectos do artigo.

autor correspondente

Correspondência para Akiko Iwasaki .

 

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