Impedindo a proliferação do câncer colorretal

Células cancerosas semelhantes a troncos podem ser forçadas a se diferenciar em células somáticas menos prejudiciais.

Josh Conway29 de março de 2021

Em um estudo de cultura de células, os pesquisadores descobriram que forçar as células cancerosas a se diferenciarem em células somáticas pode fazer com que parem de proliferar.

Câncer, células-tronco e proliferação

O perigo do câncer está em sua proliferação: sua divisão descontrolada dentro do corpo, esta proliferação é explicada pelas células mutantes exibindo propriedades semelhantes a troncos; em outras palavras, as células cancerosas se comportam de maneira muito semelhante às células-tronco, retendo a capacidade de se dividir indefinidamente. 

No entanto, uma célula cancerosa geralmente retém muitas de suas funções originais, e muitas células cancerosas até se diferenciam da mesma maneira que as células-tronco normais, perdendo sua natureza semelhante a um tronco.

Os pesquisadores deste estudo explicam o câncer como um continuum de desenvolvimento, com células cancerosas puramente proliferacionais em uma extremidade e células somáticas diferenciadas na outra. 

Eles explicam ainda que, mesmo que qualquer célula diferenciada tenha mutações oncogênicas, o que a tornaria cancerosa, ela não é imediatamente perigosa, a menos que tenha adquirido de alguma forma a capacidade semelhante a um tronco de proliferar e se tornar maligna. 

(Por outro lado, é por isso que qualquer abordagem de reprogramação epigenética para a marca do envelhecimento da exaustão de células-tronco deve tratar o câncer como uma preocupação.)

Um único fator identificado como a causa raiz

Os pesquisadores descobriram que os fatores de transcrição (TFs) são responsáveis ​​por transformar as células cancerosas em células diferenciadas, semelhantes às normais, evitando assim que se dividam mais. 

Os pesquisadores identificaram cinco fatores que normalmente permitiriam as células do câncer colorretal se diferenciarem e identificaram o fator SET Domain Bifurcated 1 (SETDB1) como sendo o agente causador na depressão dos efeitos desses cinco fatores. 

Portanto, os pesquisadores raciocinaram, esgotar SETDB1 das células cancerosas promoveria esses fatores e, assim, interromperia a proliferação do câncer colorretal! 

A ideia de SETDB1 ser o principal agente causador do câncer colorretal é respaldada por um estudo anterior, que mostra que esse fator está associado a resultados ruins dos pacientes com câncer colorretal [1].

Ao usar um agente de transfecção de RNA, os pesquisadores confirmaram sua hipótese em organoides de câncer colorretal, eles testaram um total de oito proteínas para nocautear e, dessas oito, nocautear SETDB1 aumentou significativamente a expressão de fatores de pró-diferenciação enquanto reduzia substancialmente a atividade de MYC, que está associada à proliferação. A taxa de proliferação celular foi, conforme esperado, substancialmente reduzida. Em termos simples, o câncer perdeu quase toda a sua capacidade de ser canceroso.

Resumo

  • As células cancerosas exibem propriedades de células em um estado menos diferenciado do que as células normais adjacentes no tecido. 
  • Exploramos se as células cancerosas podem ser convertidas em um estado normal diferenciado restaurando a rede reguladora de genes (GRN) de células normais. 
  • Aqui, relatamos que as células do câncer colorretal exibem uma variedade de estados de desenvolvimento, desde células embrionárias e semelhantes a tronco intestinais até células diferenciadas semelhantes a normais. 
  • Para identificar os fatores de transcrição (TF) que comprometem as células cancerígenas colorretais semelhantes a tronco em um estado semelhante ao normal diferenciado, reconstruímos os GRNs da mucosa do cólon normal e identificamos os TFs centrais (CDX2, ELF3, HNF4G, PPARG e VDR) que governam o estado celular. 
  • Descobrimos ainda que SET Domain Bifurcated 1 (SETDB1), uma histona H3 lisina 9-metiltransferase específica, impede a função dos TFs identificados. 
  • A depleção de SETDB1 converte efetivamente células de câncer colorretal semelhantes a tronco em células pós-mitóticas e restaura a morfologia normal em organoides de câncer colorretal derivados de pacientes. 
  • As análises de sequenciamento de RNA revelaram que a depleção de SETDB1 recapitula perfis de expressão gênica global de células diferenciadas normais, restaurando a atividade transcricional de TFs centrais em seus genes alvo.

Implicações: Nosso estudo fornece insights sobre o mecanismo de regulação molecular subjacente à hierarquia de desenvolvimento do câncer colorretal e sugere que a indução de um estado pós-mitótico pode ser uma alternativa terapêutica para a destruição das células cancerosas.

Conclusão

Travar o câncer retirando suas habilidades semelhantes a um caule e forçando-o a se diferenciar em um tecido relativamente inofensivo é uma abordagem nova e intrigante para prevenir sua disseminação. 

Como explicam os pesquisadores, SETDB1 não é regulado positivamente nas células-tronco normais, apenas nas células cancerosas. 

Portanto, a regulação negativa sistêmica de SETDB1 pode um dia ser uma ferramenta terapêutica para lidar com câncer colorretal e outros, assumindo que tal intervenção possa ser desenvolvida para uso humano.

Literatura

[1] Chen, K., Zhang, F., Ding, J., Liang, Y., Zhan, Z., Zhan, Y.,… & Ding, Y. (2017). A histona metiltransferase SETDB1 promove a progressão do câncer colorretal ao inibir a expressão de TP53. Journal of Cancer , 8 (16), 3318.

CategoriaNotícias

 Tag:Câncer , RNA , SETDB1

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Stopping Colorectal Cancer From Proliferating

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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