1 DE abril DE 2021

Estudo com células-tronco identifica ‘switch’ molecular que transforma precursores em células renais

Cristy Lytal, University of Southern California

Capa: A partir da esquerda, Andy McMahon, Lisa Rutledge, Helena Bugacov e Alex Guo realizam uma reunião de laboratório improvisada. Crédito: Christina Gandolfo

O desenvolvimento do rim é um ato de equilíbrio entre a autorrenovação das células-tronco e progenitoras para manter e expandir seu número, e a diferenciação dessas células em tipos celulares mais especializados. 

Em um novo estudo publicado na revista eLife do laboratório de Andy McMahon no Departamento de Biologia de Células-Tronco e Medicina Regenerativa da Escola de Medicina Keck da USC, o ex-aluno Alex Quiyu Guo e uma equipe de cientistas demonstram a importância de uma molécula chamada β -catenin em atingir esse equilíbrio.

A β-catenina é um impulsionador principal no final de uma cascata de sinalização complexa conhecida como via Wnt

A sinalização Wnt desempenha um papel crítico no desenvolvimento embrionário de vários órgãos, incluindo os rins. Em parceria com outras moléculas da via Wnt, a β-catenina controla a atividade de centenas a milhares de genes dentro da célula.

O novo estudo baseia-se na descoberta anterior do Laboratório McMahon de que Wnt / β-catenina pode iniciar as células progenitoras para executar um programa longo e altamente orquestrado de formação de estruturas no rim chamados néfrons. 

Um rim humano saudável contém um milhão de néfrons que equilibram os fluidos corporais e removem os resíduos solúveis, poucos néfrons resultam em doença renal.

Estudos anteriores do laboratório UT Southwestern Medical Center de Thomas Carroll, um ex-estagiário de pós-doutorado no Laboratório McMahon, sugeriram que a sinalização Wnt / β-catenina desempenha papéis opostos para garantir o número adequado de néfrons: promovendo a manutenção do progenitor e a auto-renovação estimular a diferenciação das células progenitoras.

“Parece que Wnt / β-catenin está fazendo duas coisas – tanto a manutenção quanto a diferenciação – que parecem ser operações opostas”, disse Guo. “Portanto, a hipótese era que diferentes níveis de Wnt / β-catenina podem ditar destinos diferentes dos progenitores do néfron: quando está baixo, funciona na manutenção; quando está alto, direciona a diferenciação”.

Em 2015, tornou-se mais possível testar essa hipótese quando Leif Oxburgh, cientista do Rogosin Institute em Nova York e coautor do estudo eLife, desenvolveu um sistema para o crescimento de um grande número de células progenitoras de néfrons, ou NPCs, em uma placa de Petri.

Contando com esse novo sistema revolucionário, Guo e seus colaboradores desenvolveram NPCs, adicionaram diferentes níveis de uma substância química que ativa a β-catenina e viram sua hipótese se manifestar nas placas de Petri.

Eles observaram que níveis elevados de β-catenina desencadearam uma “mudança” em parte da via Wnt que depende de outra família de fatores de transcrição conhecida como TCF / LEF. 

Existem dois tipos de fatores de transcrição TCF / LEF: um tipo inibe genes relacionados à diferenciação e o outro ativa esses genes. Em resposta aos altos níveis de β-catenina, os membros “ativadores” de TCF / LEF trocaram de lugar com os membros “inibidores”, assumindo efetivamente o comando. Essa “mudança” fez com que os NPCs se diferenciassem em tipos mais especializados de células renais.

Quando eles observaram os níveis baixos de β-catenina, eles viram os NPCs se auto-renovando e mantendo suas populações, como esperado, no entanto, eles ficaram surpresos ao saber que a β-catenina não estava envolvida com nenhum dos genes conhecidos relacionados à autorrenovação e manutenção.

“A β-catenina faz alguma coisa”, disse Guo. “Isso é certo. Mas como isso acontece é meio misterioso agora.”

Depois de publicar esses resultados na eLife, Guo obteve seu doutorado da USC, e iniciou seu treinamento de pós-doutorado na UCLA. Helena Bugacov, atualmente Ph.D. aluno do McMahon Lab e co-autor do estudo eLife, agora está assumindo a liderança na continuidade do projeto – que tem implicações muito além do campo renal, devido ao amplo papel do Wnt em todo o corpo.

Entender como Wnt regula esses dois resultados celulares muito distintos de autorrenovação e diferenciação, que é muito importante para o desenvolvimento dos rins , também é importante para entender o desenvolvimento de outros órgãos e células- tronco adultas , já que a sinalização Wnt desempenha papéis importantes em quase todos sistemas de desenvolvimento “, disse Bugacov. “Também há muita atenção dos pesquisadores do câncer, pois esse processo pode dar errado no câncer. Muitos agentes terapêuticos estão tentando direcionar esse processo.”

Ela acrescentou: “Quanto mais sabemos sobre as coisas, melhor podemos informar o trabalho sobre o desenvolvimento de culturas organoides dos rins humanos, que podem ser mais prontamente usadas para entender os problemas de saúde, regeneração e desenvolvimento humano.”

Mais informações: Qiuyu Guo et al. Uma troca conduzida por β-catenina na ligação do fator de transcrição TCF / LEF a sítios alvo de DNA promove o comprometimento de células progenitoras de néfrons de mamíferos, eLife (2021). DOI: 10.7554 / eLife.64444

Informações do diário: eLife 

Fornecido pela University of Southern California 

Para ler o artigo original copie e cole no seu navegador o link abaixo:

https://medicalxpress.com/news/2021-04-stem-cell-molecular-precursors-kidney.html

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