Dietas especiais podem aumentar o poder dos medicamentos para combater o câncer – Science.

Por Jocelyn Kaiser1º de abril de 2021, 10:10

Quando a oncologista médica da cidade de Nova York, Vicky Makker, encontra uma paciente com câncer endometrial que se espalhou ou recorreu, ela sabe que as perspectivas não são boas, mesmo após o tratamento com radiação e medicamentos, a maioria das mulheres com doença avançada morre em 5 anos.

Mas, nesta primavera, Makker está ajudando a lançar dois ensaios clínicos que ela espera que mudem o quadro, o medicamento que os pacientes receberão, chamado de inibidor da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K), já falhou em vários testes de câncer, mas, os novos estudos estão adotando uma abordagem não convencional para ressuscitar a droga: colocar os pacientes em uma dieta cetogênica, um regime de baixo carboidrato que normalmente envolve muita carne, queijo, ovos e vegetais. Os pesquisadores esperam que a dieta torne os tumores mais vulneráveis ​​à droga, que bloqueia uma via de promoção do crescimento nas células. “Está muito fora do pensamento convencional”, diz Makker, pesquisadora do Memorial Sloan Kettering Cancer Center.

Os testes são fruto da imaginação do pesquisador de metabolismo celular Lewis Cantley, da Weill Cornell Medicine (WCM), décadas atrás, ele descobriu a via de sinalização PI3K, que as drogas visam atingir. Mais recentemente, seu laboratório mostrou em ratos que uma dieta cetogênica pode conter a resistência dos tumores a essas drogas (in vitro!)

Cantley não é o primeiro a sugerir que uma dieta específica, como jejuar ou reduzir seletivamente certos nutrientes, pode fazer com que os tratamentos contra o câncer funcionem melhor.

Por pelo menos um século, médicos e autodenominados especialistas em nutrição divulgaram a ideia em livros mais vendidos e, mais recentemente, em sites populares. “Há uma grande indústria lá, mas não é baseada em uma compreensão real do que está acontecendo em uma célula tumoral”, diz a bióloga do câncer Karen Vousden, do Instituto Francis Crick, em Londres. Ainda assim, alguns primeiros ensaios clínicos mostraram indícios de um efeito. Agora, estudos de laboratórios de alto nível estão gerando uma nova onda de testes com bases mais rigorosas.

Cientistas como Vousden, que fundou uma empresa com Cantley para testar combinações de drogas e dieta em testes de câncer, estão desvendando os caminhos moleculares pelos quais cortar calorias ou remover um componente da dieta pode aumentar os efeitos das drogas.

Em ratos com câncer, “os efeitos são muitas vezes da mesma ordem de magnitude dos medicamentos que administramos aos pacientes. É uma coisa poderosa para se pensar ”, diz o médico-cientista Matthew Vander Heiden, do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (MIT) e do Instituto do Câncer Dana-Farber.

E a ideia atrai os pacientes, acrescenta. “A dieta é algo que as pessoas sentem que podem controlar”!

AINDA ASSIM, RESULTADOS CONVINCENTES em pacientes serão necessários para superar a visão de alguns oncologistas de dietas especiais como medicina alternativa frágil.

As dúvidas geralmente se concentram em um pioneiro na área, o bioquímico Valter Longo da University of Southern California e do Instituto de Oncologia Molecular da Fundação Italiana para Pesquisa do Câncer, que conquistou um grande número de seguidores com sua pesquisa em jejum.

Os críticos temem que a atenção da mídia incentive os pacientes com câncer a fazer dieta sem evidências adequadas, Longo concorda que os pacientes não devem improvisar e diz que o jejum precisa de mais testes clínicos.

Seus laboratórios em Los Angeles e Milão estão cheios de ratos famintos, Longo começou sua carreira estudando a restrição calórica, que pode estender a expectativa de vida de diversas espécies e demonstrou reduzir a incidência de câncer em roedores e macacos.

Como poucas pessoas conseguem manter dietas de baixa caloria por muito tempo, Longo mudou seu foco para o jejum, um tratamento oferecido para várias doenças desde a Grécia antiga. Em dois artigos importantes em 2008 e 2012, sua equipe relatou que a redução de nutrientes no meio usado para cultivar células em um prato protegeu as células normais dos efeitos tóxicos de drogas quimioterápicas como a ciclofosfamida e a doxorrubicina, mas tornou as células cancerosas mais propensas a morrer. Em ratos com câncer, o jejum – beber apenas água por 2 ou 3 dias – ajudou as drogas a conter o crescimento do tumor e aumentou a sobrevivência dos animais.

A explicação de Longo é que o jejum, que reduz os níveis de glicose no sangue, faz com que as células saudáveis ​​se acomodem em um modo protetor. Mas as células cancerosas precisam continuar crescendo, o que as coloca em risco de fome. O jejum também reduz a produção de hormônios, como a insulina, que podem impulsionar o crescimento do tumor. Ambos os efeitos podem tornar as células cancerosas mais suscetíveis à quimioterapia.

Na esperança de tornar o jejum mais fácil para pacientes com câncer, a equipe de Longo mostrou que apenas limitar as calorias por alguns dias tem efeitos semelhantes sobre os hormônios do sangue e outros biomarcadores. Uma empresa que a Longo fundou em 2009, a L-Nutra, fornece aquela dieta “que imita o jejum” para testes clínicos: pacotes de biscoitos, sopas, chás e barras de nozes. A empresa também vende kits de alimentação online para o público, divulgando-os como forma de combater o envelhecimento. Depois de enfrentar críticas por lucrar com um produto que não foi totalmente validado, Longo começou a doar os lucros de suas ações na empresa para instituições de caridade em 2017.

Estudos em animais apoiando os benefícios das dietas que imitam o jejum no câncer são abundantes. No ano passado, a equipe de Longo relatou que a restrição de calorias aumentou os efeitos das terapias hormonais em camundongos com câncer de mama. Outra equipe relatou um efeito sinérgico com imunoterapias, novamente em camundongos. “Existem provavelmente 100 artigos sobre isso, quase todos positivos”, diz Longo.

Em pequenos ensaios clínicos preliminares, a equipe de Longo e outros mostraram que a dieta que imita o jejum pode proteger contra alguns efeitos colaterais da quimioterapia. Carolina Sandoval de Pasadena, Califórnia, 40 anos, participou de um dos testes de jejum intermitente de Longo por 2 meses no outono passado durante quatro ciclos de quimioterapia para combater o câncer de mama. “Foi muito difícil”, diz ela, especialmente quando a quimio afetou suas papilas gustativas. “Não consegui suportar o gosto de alguns dos alimentos”, e ela perdeu peso, diz ela.

Mas Sandoval também diz que acha que a dieta a poupou de um pouco da náusea e do cansaço da quimioterapia e permitiu que ela evitasse faltar ao emprego como professora online no ensino médio. Ela espera que o jejum “coloque minhas células boas para dormir, e a quimioterapia foi capaz de atacar mais minhas células cancerosas”, diz ela. “Eu faria de novo.”

No entanto, o primeiro ensaio com o objetivo de testar rigorosamente se uma dieta que imita o jejum pode fazer a quimioterapia funcionar melhor vacilou, em parte porque os participantes acharam a dieta pouco apetitosa. O estudo, lançado em 2014 e liderado pela oncologista Judith Kroep, do Centro Médico da Universidade de Leiden, monitorou 131 mulheres holandesas com câncer de mama em estágio inicial que deveriam receber quimioterapia antes da cirurgia. Eles foram aleatoriamente designados para seguir a dieta que simula o jejum de Longo ou uma dieta regular por 4 dias antes de cada rodada de quimioterapia. Mas muitas mulheres não gostaram do sabor e da falta de opções na dieta, e apenas 20% completaram todos os oito ciclos. Em parte por causa da taxa de abandono, a equipe de Kroep não conseguiu comparar os biomarcadores que previam a sobrevida geral nos dois grupos.

Ainda assim, o ensaio deu indícios de que a quimioterapia era mais potente e menos tóxica para as células saudáveis ​​em mulheres que completaram pelo menos dois ciclos da dieta que simula o jejum.

As varreduras mostraram que seus tumores eram mais propensos a encolher, e as células imunológicas em seu sangue tiveram menos danos ao DNA pela quimioterapia, Kroep, Longo e seus colegas relataram no ano passado na Nature Communications. Longo chama isso de “evidência notável” de que a dieta funcionou. Mas sem evidências definitivas de que as pessoas que fazem dieta têm maior probabilidade de sobreviver por mais tempo, outros pesquisadores consideraram o estudo inconclusivo.

E quando Kroep e um paciente do ensaio foram apresentados em um programa de TV holandês no final de 2019, um alvoroço se seguiu de médicos e nutricionistas preocupados que mulheres com câncer fizessem jejum por conta própria. Grupos médicos e o próprio instituto de Kroep divulgaram declarações de advertência. “Concordo que a confirmação é necessária antes de aconselharmos os pacientes a jejuar, também porque nem sempre é fácil”, diz Kroep, que está planejando um novo ensaio com mudanças para tornar a dieta mais atraente.

Longo espera um teste maior, sua equipe se candidatou ao Instituto Nacional do Câncer dos Estados Unidos por uma doação de US $ 12 milhões para realizar um ensaio clínico com 460 pacientes em 11 hospitais de uma dieta que imita o jejum e quimioterapia para câncer de mama. A agência inclui se o jejum funciona em uma lista de “questões provocativas” no câncer. “Se acontecer, será muito emocionante”, diz Longo.

PACIENTES QUE SE RECUSAM a cortar calorias podem ter mais facilidade com a popular dieta cetogênica de baixo teor de carboidratos que, como o jejum, reduz os níveis de glicose e hormônio no sangue. “De um modo geral, a dieta cetogênica e o jejum são duas estradas para um estado metabólico semelhante”, diz o bioquímico da Universidade de Princeton, Joshua Rabinowitz. Uma dieta cetogênica também força o fígado a transformar o excesso de gordura em moléculas chamadas corpos cetônicos, que as células cancerosas que desejam comer glicose lutam para queimar para obter energia, sugerem alguns cientistas.

A abordagem tem sido usada para tratar a epilepsia desde 1920, quando os pesquisadores descobriram os efeitos da dieta cetogênica na redução das convulsões no metabolismo cerebral.

Estudos em animais que remontam a uma década sugerem que uma dieta cetogênica pode aumentar os efeitos da quimioterapia e da radiação, relatos de casos e alguns pequenos ensaios clínicos sugerem que a dieta pode estender a vida de pacientes com câncer – particularmente aqueles com glioblastoma no cérebro, que tende a usar grandes quantidades de glicose.

Cantley voltou-se para uma dieta cetogênica por causa de uma grande decepção: medicamentos baseados em sua descoberta da via PI3K que impulsiona o crescimento de muitos tumores, em grande parte fracassou em testes na década de 2010. Exceto pelos estudos de sangue e câncer de mama que levaram à aprovação de medicamentos, os testes foram um desastre, diz Cantley. “Bilhões de dólares foram gastos em esforços que falharam. ”

Ele acha que sabe por quê, os medicamentos causam um efeito colateral – aumento do açúcar no sangue – que os médicos costumam tratar com insulina. Mas a insulina estimula a via PI3K em tumores e cancela os efeitos da droga contra o câncer. Em um estudo publicado em 2018, a equipe de Cantley alimentou uma dieta cetogênica projetada para reduzir a produção natural de insulina do corpo em camundongos com câncer que receberam um medicamento PI3K. Os pesquisadores descobriram que a dieta permitiu que a droga continuasse funcionando e conteve o crescimento do tumor.

Os dois testes que Makker está co-liderando em breve testarão se essa hipótese se sustenta em pessoas com câncer endometrial e alguns outros tipos de câncer que apresentam uma mutação em um dos dois genes que aceleram a via PI3K. Em um ensaio, os participantes irão comprar e preparar as refeições de acordo com as instruções. Na outra, a empresa Faeth Therapeutics, co-fundada por Cantley, enviará refeições aos pacientes para ajudá-los a se manterem no caminho certo.

Memorial Sloan Kettering e WCM já estão realizando um teste de viabilidade, fornecendo 4 semanas de refeições embaladas para cerca de 30 mulheres com câncer de endométrio aguardando cirurgia. “Eles gostam da comida, o que é muito bom de se ver”, diz Makker. E os exames de sangue mostraram uma queda na insulina e outras mudanças que “espelhavam o modelo do rato”, diz o endocrinologista Marcus Gonçalves, um co-investigador do estudo e dos dois novos testes.

Se esses testes mostrarem que a dieta cetogênica ajuda a conter o crescimento do tumor por um ou dois anos a mais do que o inibidor PI3K faria, a dieta “poderia se tornar o padrão de tratamento”, diz Cantley. “Isso será o que os médicos dirão aos pacientes para fazer”.

Uma dieta cetogênica também pode melhorar outros tratamentos contra o câncer, o imunologista Laurence Zitvogel, do Instituto Gustave Roussy, na França, estudou recentemente ratos com câncer de pele, rim ou pulmão recebendo uma droga conhecida como inibidor de checkpoint que ajuda as células T do sistema imunológico a matar tumores. Em animais com dieta cetogênica, os corpos cetônicos produzidos por eles aumentaram a potência das células T, relatou sua equipe em janeiro. Rabinowitz e colaboradores começaram a se inscrever em um estudo com 40 pessoas para ver se a dieta pode aumentar o impacto de um coquetel de quimioterapia sobre o câncer pancreático.

Mas os pesquisadores alertam que uma dieta cetogênica pode sair pela culatra e alimentar o crescimento de cânceres que adoram gordura, como os de mama e de próstata, e outros com certas mutações.

Cantley descobriu que a dieta estimulou o crescimento do tumor em camundongos com leucemia. Em um estudo recente, os pesquisadores descobriram que, ao contrário do pensamento predominante, os tumores de glioblastoma podem contornar a escassez de glicose alimentando-se de corpos cetônicos. Para utilizar com segurança uma dieta cetogênica como tratamento, “você precisa realmente entender como e onde ela funciona”, diz Vander Heiden.

OUTROS PESQUISADORES ESTÃO explorando uma limitação alimentar ainda mais precisa: cortar aminoácidos específicos, mais conhecidos como os blocos de construção das proteínas, mas também essenciais para muitos outros processos metabólicos. Vousden inesperadamente mudou para essa linha de pesquisa enquanto estudava um gene de prevenção do câncer chamado p53. A proteína que ele codifica pode desencadear a autodestruição de células com danos no DNA, impedindo-as de se tornarem cancerosas. O gene sofre mutação em muitos tumores, permitindo um crescimento desenfreado.

Mas em 2005, um laboratório dos EUA relatou uma descoberta surpreendente: a proteína p53 intacta ajuda as células saudáveis ​​a sobreviverem quando a glicose é escassa, sugerindo que as células cancerosas mutadas por p53 são especialmente vulneráveis ​​à limitação da glicose. Vousden questionou se a proteína também ajuda as células a sobreviverem à escassez de outros nutrientes menos explorados, como aminoácidos – e se a mutação da p53 no câncer tornaria as células menos resistentes.

Para descobrir em seu pós-doutorado, Oliver Maddocks removeu metodicamente vários aminoácidos do meio de cultura de células cancerosas, muitos tipos de células cancerosas cresceram mais lentamente quando privados de dois aminoácidos relacionados, serina e glicina, e a exclusão de p53 intensificou esse efeito. Os cientistas então testaram os efeitos de uma dieta sem serina e glicina em camundongos. Para alguns colegas, fazer isso parecia “uma espécie de experimento inútil”, diz Maddocks, porque as moléculas são aminoácidos não essenciais, o que significa que o corpo pode produzi-los mesmo que não façam parte da dieta.

Mas o experimento não foi inútil. Descobriu-se que vários tipos de tumor não eram capazes de produzir serina com eficiência. Maddocks e Vousden relataram em 2013 e 2017 que a dieta especial retardou o crescimento do câncer e estendeu a vida de camundongos implantados com células cancerígenas de cólon sem p53, bem como em camundongos projetados para desenvolver linfoma ou tumores de cólon. As células precisam de serina ou glicina para produzir um composto que absorve os radicais livres que danificam o DNA, e a privação tornou as células tumorais mais sensíveis a esse estresse oxidativo. A radiação e algumas quimioterapias matam as células ao gerar radicais livres, então os resultados sugeriram que a dieta pode preparar tumores para esses tratamentos.

Descobertas semelhantes surgiram para outros aminoácidos, limitar o aminoácido essencial metionina parece amplificar os efeitos da radiação e da quimioterapia em ratos com câncer de cólon e sarcomas. E a remoção da asparagina, um aminoácido abundante nos aspargos, das dietas de camundongos conteve a disseminação do câncer de mama metastático, sugerindo que a dieta pode melhorar os tratamentos com medicamentos.

Como acontece com a serina, privar camundongos de um desses aminoácidos aparentemente interrompe os ciclos metabólicos pelos quais as células cancerosas respondem ao estresse oxidativo, sintetizam DNA e ligam e desligam genes. A ideia não é totalmente nova, medicamentos contra o câncer conhecidos como antifolatos desenvolvidos na década de 1940 também “afetam amplamente as vias que são sensíveis aos níveis de nutrientes em nossa dieta”, disse o biólogo do câncer David Sabatini, do Instituto Whitehead do MIT.

Remover um aminoácido específico da dieta de uma pessoa não será fácil, os pacientes terão que eliminar todos os alimentos ricos em proteínas, incluindo grãos, carne e feijão, e beber um batido especialmente formulado sem o aminoácido relevante. Mas essa abordagem não é sem precedentes: pessoas nascidas com o distúrbio metabólico fenilcetonúria, para quem o aminoácido fenilalanina é uma neurotoxina, permanecem saudáveis ​​obtendo aminoácidos de uma bebida sem fenilalanina.

A empresa fundada por Vousden e Cantley, Faeth (galês para nutrição), está se preparando para testar dietas pobres em aminoácidos em dois ensaios clínicos este ano. Faeth, também cofundado por Maddocks, combinará quimioterapia com um shake sem aminoácidos específicos, entregue nas casas dos participantes junto com outros componentes da refeição, como saladas. Os pesquisadores conseguiram apoio de investidores privados depois de não conseguirem bolsas de pesquisa para sua ideia, diz Maddocks, agora na Universidade de Glasgow. “Está totalmente fora da caixa. ”

PAIRANDO SOBRE TODOS esses ensaios está a questão de saber se os pacientes serão capazes de manter as dietas, muitas pessoas lutam com o alto teor de gordura de uma dieta cetogênica estrita, por exemplo. “É como comer manteiga” o tempo todo, diz Vander Heiden. Alguns pacientes muito doentes podem estar com baixo peso para seguir qualquer dieta que restrinja sua ingestão calórica. E as pessoas que recebem tratamentos como inibidores de PI3K ou terapia hormonal por meses ou anos podem ter que manter uma dieta especial pelo mesmo tempo – uma perspectiva assustadora.

Se uma dieta funcionar a longo prazo, o custo da entrega das refeições aos pacientes pode aumentar. Mas Maddocks observa que as refeições ainda deveriam ser mais baratas do que muitos medicamentos contra o câncer.

Uma alternativa mais simples para mudanças na dieta pode ser drogas que têm alguns dos mesmos efeitos – por exemplo, uma enzima que bloqueia as células de sintetizar um aminoácido específico. No estudo de Zitvogel com camundongos, adicionar corpos cetônicos à ração dos animais funcionou tão bem quanto uma dieta cetogênica no aumento de imunoterapias; ela agora planeja comparar os dois em um ensaio clínico.

Outra preocupação é que os tumores podem abrigar algumas células que resistem aos efeitos de dietas especiais. Longo argumenta que isso é improvável com uma dieta que imita o jejum, porque “tira tantas coisas do câncer que algumas delas tendem a ser importantes”. Mas o trabalho liderado por Vousden e Maddocks mostrou que alguns tumores com uma mutação em um gene chamado KRAS podem contornar uma dieta livre de serina aumentando sua própria síntese de serina. E uma dieta sem serina teria pouco efeito sobre as células do câncer de mama que se espalham para o pâncreas, que é naturalmente inundado por esse nutriente, relatou o grupo de Vander Heiden. “Cada tecido tem seu próprio sabor metabólico”, diz o bioengenheiro Christian Metallo, da Universidade da Califórnia, em San Diego.

Maddocks espera que o campo da dieta contra o câncer leve anos para passar de “incursões graduais” para uma compreensão clara dos prós e contras de cada dieta. 

Determinar que uma dieta específica funciona bem o suficiente para se tornar parte dos cuidados clínicos de rotina também levará tempo.

Zitvogel diz que combater o câncer com dieta não é mais uma ideia marginal!

O campo está no início de “uma nova era em que as pessoas realmente levarão a dieta seriamente em consideração”, diz ela. “A hora é propícia. ”

Postado em:

Vocês já conhecem nossos cursos de nutrição e culinária?

Ciência na Gastronomia

 

Combo : Nutrição – Conceitos e Regulamentação

Combo : Nutrição: Aspectos Ético-legais

 

Gastronomia Brasileira

Compartilhe em suas Redes Sociais