Avanço do CRISPR: os cientistas agora podem ativar e desativar genes à vontade – Interesting Engineering

Derya Ozdemir – 09 de abril de 2021

O sistema de edição de genes CRISPR-Cas9, que revolucionou a engenharia genética na última década, envolve o corte de fitas de DNA, um processo que pode ser bastante difícil de controlar e pode resultar em alterações genéticas indesejadas. 

Agora, graças aos pesquisadores do Massachusetts Institute of Technology e da University of California, San Francisco (UCSF), uma nova tecnologia de edição de genes chamada CRISPRoff pode mudar isso, de acordo com um comunicado à imprensa.

A técnica, descrita em um artigo publicado na Cell em 9 de abril, é reversível ao contrário do CRISPR tradicional, e as mudanças introduzidas podem até mesmo ser passadas para futuras linhas de células. Essa proteína não destrutiva de edição de genes atua como um simples botão de desligar os genes, recriando os benefícios do sistema CRISPR-Cas9 amplamente usado sem danificar o material genético das células. 

Avance quatro anos [a partir da concessão inicial] e CRISPRoff finalmente funcionará como previsto de uma forma de ficção científica“, diz o co-autor sênior Luke Gilbert. “É emocionante ver como funciona tão bem na prática.”

“A grande história aqui é que agora temos uma ferramenta simples que pode silenciar a grande maioria dos genes”, diz Jonathan Weissman, que também é professor de biologia no MIT e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Podemos fazer isso para vários genes ao mesmo tempo, sem nenhum dano ao DNA, com grande homogeneidade e de uma forma que pode ser revertida. É uma ótima ferramenta para controlar a expressão gênica.”

‘Engenharia genética 2.0’

No sistema CRISPR-Cas9 clássico, é difícil limitar o resultado, que é onde os pesquisadores viram uma oportunidade para um tipo diferente de editor de genes.

Os pesquisadores criaram uma pequena máquina de proteína para construir um editor epigenético que pudesse imitar a metilação natural do DNA, que é um mecanismo epigenético que ocorre pela adição de um grupo metil (CH3) ao DNA. 

A máquina, guiada por pequenos RNAs, pode transformar grupos metil em pontos específicos da fita, os genes metilados são então “silenciados” ou desligados, de onde vem o nome da máquina.

Isso não altera a sequência da fita de DNA, permitindo aos pesquisadores reverter o efeito silenciador usando enzimas que removem os grupos metil, os pesquisadores chamaram esse método de CRISPRon.

Os pesquisadores descobriram que poderiam usar esse botão liga-desliga para direcionar a maioria dos genes do genoma humano, além disso, funcionou para os próprios genes e também para as outras regiões do DNA que controlam a expressão gênica sem codificar proteínas.

Além disso, grandes regiões metiladas chamadas ilhas CpG, algo que se pensava ser necessário para o mecanismo de metilação do DNA, também foram silenciadas por CRISPRoff. 

CRISPRoff para aplicações práticas

O método foi testado em células-tronco pluripotentes induzidas, que são células que podem se transformar em outros tipos de células no corpo, quando os pesquisadores silenciaram um gene nas células-tronco e as induziram a se transformar em neurônios, foi visto que o gene permaneceu silenciado em 90 por cento das células. Isso revela que as células retêm uma memória das modificações epigenéticas feitas pelo sistema CRISPRoff.

Em outro estudo, os pesquisadores usaram a tecnologia para silenciar a proteína Tau, que pode formar aglomerados no cérebro que causam perda de memória e está envolvida na doença de Alzheimer, nos neurônios. Foi visto que, embora não totalmente desligado, CRISPRoff poderia ser usado para abaixar a expressão de Tau. “O que mostramos é que esta é uma estratégia viável para silenciar Tau e evitar que a proteína se expresse”, diz Weissman. 

As questões são então:

  • Como entregar isso a um adulto?
  • E seria realmente o suficiente para impactar o Alzheimer?

Essas são grandes questões em aberto, especialmente a última.

Os pesquisadores agora estão procurando novas maneiras de aplicar a tecnologia de edição de genes. “Com esta nova tecnologia CRISPRoff, você pode [expressar uma proteína brevemente] para escrever um programa que é lembrado e executado indefinidamente pela célula”, diz Gilbert. “Isso muda o jogo, então agora você está basicamente escrevendo uma mudança que é passada através das divisões de células – de algumas maneiras, podemos aprender a criar uma versão 2.0 do CRISPR-Cas9 que é mais segura e eficaz, e pode fazer todas essas outras coisas também. “

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