Anais de Medicina

Como o Coronavirus evoluirá?

Delta não será a última variante. O que os próximos trarão?

Dhruv Khulla r

https://www.newyorker.com/

11 de agosto de 2021

https://media.newyorker.com/clips/611139e884b38b85152f1d10/720p/pass/virus_evo_mp4_short.mp4

Anais de Medicina

Como o Coronavirus evoluirá?

Delta não será a última variante. O que os próximos trarão?

Dhruv Khulla r

https://www.newyorker.com/

11 de agosto de 2021

https://media.newyorker.com/clips/611139e884b38b85152f1d10/720p/pass/virus_evo_mp4_short.mp4

Em 1988, Richard Lenski, um biólogo de 31 anos da UC Irvine, iniciou um experimento, ele dividiu a população de uma bactéria comum, E. coli, em doze frascos, cada frasco era mantido a 37 graus Celsius e continha um coquetel idêntico de água, glicose e outros nutrientes. 

A cada dia, conforme a bactéria se reproduzia, Lenski transferia várias gotas de cada coquetel para um novo frasco e, de vez em quando, armazenava as amostras em um freezer, seu objetivo era compreender a mecânica da evolução, com que rapidez, eficácia, criatividade e consistência os microrganismos melhoram sua aptidão reprodutiva?

Os frascos de Lenski produziram cerca de seis novas gerações de E. coli por dia; as bactérias acordaram como bebês e foram para a cama como tataravós, dessa forma, Lenski e sua equipe estudaram mais de setenta mil gerações de E. coli ao longo de trinta e três anos. 

Em comparação com seus ancestrais distantes, as versões mais recentes da bactéria se reproduzem setenta por cento mais rápido; antigamente, levava uma hora para dobrar suas fileiras, mas agora eles podem fazer isso em menos de quarenta minutos. 

Populações diferentes seguiram caminhos diferentes para melhorar a aptidão, mas, depois de décadas, a maioria chegou a taxas de reprodução com poucos pontos percentuais uma da outra.

O Long-Term Evolution Experiment de Lenski, ou LTEE, como é chamado, produziu percepções fundamentais sobre as capacidades mutacionais dos microrganismos, por seu trabalho, Lenski, agora na casa dos 60 anos e na Michigan State University, recebeu uma bolsa MacArthur “gênio” e uma bolsa Guggenheim. “Não tenho certeza se posso dizer como isso afetou meu pensamento, porque não tenho certeza se posso conceber estar neste campo sem que esse experimento exista”, Michael Baym, um biólogo evolucionista da Harvard Medical School, disse recentemente ao Discover .

Três das principais descobertas do experimento são especialmente relevantes hoje:

  • A primeira é que, em geral, havia retornos decrescentes para a mutação ao longo do tempo: as bactérias realizaram muitos de seus movimentos reprodutivamente mais vantajosos desde o início. 
  • Uma segunda descoberta, no entanto, foi que a bactéria nunca parou de ficar em forma, setenta mil gerações depois, eles ainda estão encontrando novas maneiras de melhorar, embora em um ritmo um pouco mais lento. “Eu meio que imaginei que as coisas ficariam estagnadas”, Lenski me disse recentemente, quando conversamos no Zoom. “Mas parece haver possibilidades infinitas de ajustes e progresso. Se existe um limite rígido, é assim, tão distante que é impraticável considerá-lo em uma escala de tempo experimental – talvez até mesmo em uma escala de tempo geológica.” Lenski tem um rosto amigável e expressivo, com olhos azul-claros e uma barba bem cuidada; sua voz pulsa de excitação quando ele considera uma pergunta provocativa ou explica as implicações de sua pesquisa. 
  • Uma terceira descoberta importante: em 2003, cerca de quinze anos e trinta mil gerações após o início do experimento, Lenski chegou ao seu laboratório e descobriu que, da noite para o dia, um frasco que normalmente era bastante translúcido havia ficado turvo. As bactérias que ele continha haviam experimentado um aumento explosivo de crescimento. 

Normalmente, E. coli comem principalmente glicose, mas essa população havia desbloqueado uma fonte inteiramente nova de energia: um composto químico chamado citrato, a capacidade de metabolizar o citrato é tão incomum que nenhuma população do estudo a desenvolveu até aquele ponto, e nenhuma a atingiu desde então. É como se uma família de humanos pudesse beber água salgada de repente.

O surgimento de uma linhagem comedora de citrato sugere que saltos evolutivos excepcionalmente raros e profundamente consequentes são possíveis muito depois de os frutos mais próximos terem sido colhidos. “Como algo assim pode acontecer e ainda assim ser tão raro que nunca mais aconteça?” Lenski perguntou. “Uma possibilidade é que você tenha uma mutação super-rara que é tão única que só aconteceu uma vez em toda a história deste experimento. 

Alternativamente, talvez você precise de todo um conjunto de mudanças anteriores, de modo que você configure uma base genética onde uma mutação comum possa permitir essa nova função, acho que são as duas coisas: essa era uma mutação incomum e só podia produzir crescimento em citrato porque havia mudanças genéticas específicas que a precederam.”

O sars -CoV-2, o vírus que causa o covid -19, já teve um momento citrato: o instante, provavelmente em 2019, mas possivelmente antes, quando desenvolveu a capacidade de saltar para os humanos, desde então, o vírus acumulou inúmeras mutações, algumas das quais permitem que ele gere cópias de si mesmo com mais eficiência – alterando como ele se liga às nossas células, por exemplo, ou encontrando novas maneiras de escapar de nosso sistema imunológico. 

É um processo que ocorreu com todas as doenças infecciosas da história – sarampo, tuberculose, peste bubônica, gripe e outras incontáveis, a diferença com o coronavírus é que o mundo agora está observando cada movimento mutacional conforme ele acontece.

Durante esta pandemia, desenvolvemos e implantamos vacinas em tempo real, enquanto isso, sars-CoV-2 está se replicando não em uma dúzia de frascos, mas em dezenas de milhões de pessoas, algumas das quais foram imunizadas, todas as quais exercem pressão seletiva para que o vírus encontre estratégias de replicação novas e mais eficientes. 

O vírus continuará a sofrer mutações a cada momento, todos os dias, durante anos, décadas, o medo é que ele atinja um segundo momento de citrato: uma mutação, ou conjunto de mutações, que permite contornar nossas vacinas, que até agora se mostraram espetacularmente eficazes e resistentes. 

Para aqueles que não foram vacinados – a maioria da humanidade – há também a terrível perspectiva de uma variante que é muito mais contagiosa ou mortal, a cada poucos meses, aprendemos sobre uma versão do vírus que parece pior: Alpha, Beta, Gamma, Delta. 

O coronavírus parece destinado a marchar seu caminho através do alfabeto grego – um pugilista ficando mais rápido, mais esperto e mais forte com cada oponente.

  • Quais são os limites de sua aptidão evolutiva? 
  • Eles são cognoscíveis? 
  • E, em caso afirmativo, quão perto estamos de alcançá-los?

Essas eram as perguntas em minha mente enquanto falava com especialistas em um esforço para compreender o futuro da pandemia, com perguntas tão complexas, é útil começar descobrindo o que, exatamente, queremos saber. 

Para cada nova variante do coronavírus, queremos descobrir se ele é mais transmissível, se nos deixará mais doentes e se contornará com mais eficácia nossas defesas imunológicas, nessa última frente, queremos entender mais duas questões: quanto conseguirá se esconder de nossos anticorpos (que reconhecem e se ligam ao vírus, evitando a infecção) e de nossas células T (que reconhecem fragmentos virais picados exibidos por células infectadas e não se especializam em prevenir a infecção, mas em controlá-la e eliminá-la).

Roberto Burioni, médico e professor da Universidade Vita-Salute San Raffaele, em Milão, é considerado o virologista mais famoso da Itália; ele escreveu sobre as perspectivas de uma variante “final”, uma versão do coronavírus que atingiu a transmissibilidade máxima e que se torna “a cepa dominante, experimentando apenas variações mínimas ocasionais”. 

Na opinião de Burioni, há três futuros potenciais para o coronavírus:

  1. O primeiro – o mais otimista para nós – é aquele em que o vírus simplesmente não consegue evoluir em torno das vacinas. Esta não é uma possibilidade improvável. Muitos vírus – sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite, varíola – nunca contornaram significativamente suas vacinas e, até agora, o melhor de nossos jabs atuais manteve-se notavelmente protetor contra novas variantes do coronavírus, incluindo Delta.
  2. Uma segunda possibilidade é que o vírus escapará parcialmente de nossas defesas imunológicas geradas pela vacina enquanto paga um preço, tornando-se menos infeccioso ou letal, para que o coronavírus se esconda de nossos anticorpos, ele precisa alterar aspectos dos principais componentes reconhecidos por nosso sistema imunológico, incluindo a proteína spike; essas mudanças podem acabar diminuindo a capacidade da proteína de se ligar aos receptores de que necessita para infectar as células. Podemos considerar, por exemplo, as variantes Beta e Gama, que apresentam algum nível de evasão imunológica, mas não se tornaram tão infecciosas quanto Alfa ou Delta. Na década de noventa, o HIV experimentou esse destino, quando se deparou com uma mutação conhecida como M184V, que conferiu resistência ao medicamento antiviralSuperficialmente, isso foi um revés, mas os médicos logo descobriram que os pacientes com a variante M184V tinham cargas virais mais baixas, sugerindo que a mutação também reduzia a eficiência com que o vírus se replicava dentro do corpo. Tornou-se comum que os pacientes com HIV continuassem a tomar lamivudina mesmo após o surgimento da resistência, em parte para selecionar a variante com menor taxa de replicação.
  3. O terceiro futuro é o mais preocupante: o vírus pode acumular mutações que lhe permitem contornar a imunidade sem sofrer uma grande redução na transmissibilidade ou letalidade. Isso exigiria que ele abrisse um novo espaço evolutivo – um momento citrato. Mesmo nesse cenário, Burioni me disse, estamos em uma posição afortunada: podemos modificar rapidamente nossas vacinas para enfrentar novas variantes. Ao mesmo tempo, os desafios de fabricação e distribuição enfrentados por esses impulsionadores específicos de variantes seriam colossais; estamos lutando para vacinar totalmente até mesmo um quarto da população mundial com as vacinas que já temos.

A vacinação é a diferença mais fundamental entre o experimento de Lenski e nossa realidade, os frascos de Lenski, o ambiente é mantido constante; na pandemia, estamos fazendo tudo o que podemos para mudar isso. 

Um vírus desenvolve um conjunto de armas quando o mundo é ingênuo para a imunidade, e outros como partes da população global tornam-se totalmente vacinadas, parcialmente vacinadas e – se a imunidade diminuir – anteriormente vacinadas. 

Diferentes características tornam-se mais ou menos importantes em diferentes ambientes, se você é fã de tênis, pode apostar em Nadal no saibro, Federer na grama e Djokovic na quadra dura. A questão de saber se um vírus atingiu algo como “pico de aptidão” está inevitavelmente ligado a onde, quando e com quem está jogando.

“Existe algo como ‘pico de aptidão’ em uma determinada paisagem”, disse-me Kristian Andersen, pesquisador de doenças infecciosas do Scripps Research Institute. “O problema é que a paisagem está sempre mudando, isso exerce uma pressão seletiva muito forte sobre o vírus.” As variantes Beta e Gama evoluíram em áreas com altos níveis de infecção anterior e, assim, estabeleceram-se com mutações que lhes ofereciam ganhos no escape imunológico, mas não na transmissibilidade. A variante Delta, em contraste, surgiu na Índia, que tinha níveis de vacinação relativamente baixos; seu objetivo era se espalhar o mais rápido e o mais longe possível. Embora possa ser um pouco mais imuno-evasivo e letal, a característica definidora do Delta é sua extrema contagiosidade.

Alguns cientistas argumentam que há limites estritos sobre a eficácia com que o vírus pode escapar de nossas defesas imunológicas, ao mesmo tempo em que retém sua infecciosidade, nossos anticorpos reconhecem as partes específicas do vírus que ele usa para entrar nas células; o vírus pode alterá-los, mas ao fazê-lo pode se tornar um invasor menos eficaz. “Certamente há limites”, disse Andersen. “Simplesmente não temos ideia de onde eles estão. 

A questão fundamental é:

  • Quão tolerante é o vírus a essas mutações? 
  • Ele ainda pode fazer o que precisa fazer – ou seja, entrar na célula – com uma proteína spike substancialmente mutada?” 

Os coronavírus são generalistas: eles podem se ligar ao ace-2 receptores, suas portas de entrada nas células, de muitas maneiras, em muitas espécies. “Muitas vezes usamos um modelo de chave e fechadura para entender como uma proteína se liga a um receptor”, disse Andersen. “Isso não conta toda a história aqui: os coronavírus mostraram que têm muitas chaves que podem abrir a mesma fechadura.”

Tyler Starr, biólogo evolucionário do Fred Hutchinson Cancer Research Center, compartilha das preocupações de Andersen. Starr liderou recentemente um ambicioso projeto de mapeamento de todas as mutações possíveis em uma parte-chave da proteína spike, ele queria saber como a estrutura da proteína – e, portanto, sua afinidade com a ace-2 – muda conforme cada aminoácido em seus locais de ligação ao receptor sofre mutação. As descobertas não foram muito tranquilizadoras. “O quadro geral é que não existe tanta restrição biológica”, disse Starr. “Há uma tonelada de espaço mutacional tolerado que o vírus pode ocupar enquanto tenta escapar da imunidadeÉ bastante flexível!” 

Alguns pesquisadores viram como uma boa notícia o fato de que muitas variantes compartilham mutações semelhantes, apesar de terem evoluído separadamente – um fenômeno conhecido como evolução convergente. De acordo com uma visão, isso significa que o vírus tem uma caixa de ferramentas limitada para trabalhar, mas, de acordo com outro, essas são apenas as opções mutacionais mais fáceis e iniciais; variantes futuras poderiam encontrar maneiras mais inovadoras de aumentar a transmissibilidade e escapar das defesas imunológicas

Mesmo assim, há motivos para otimismo, como James Somers explicou nesta revista, no ano passado, o sistema imunológico humano é incrivelmente complexo e, ao longo de milênios, aprimorou inúmeras defesas contra intrusos microscópicos. E, como Katherine Xue escreveu no mês passado, é especialmente eficaz quando já encontrou um patógeno . 

Em 2009, quando surgiu a cepa da gripe H1N1 , ela tinha uma característica curiosa: causava doenças mais graves em pessoas mais jovens do que em pessoas mais velhas. Globalmente, estima-se que as mortes por H1N1 ocorreram em pessoas com menos de 65 anos. (Normalmente, cerca de setenta a noventa por cento das mortes por gripe ocorrem em adultos mais velhos.) Descobriu-se que muitas pessoas mais velhas provavelmente foram expostas a um parente da cepa décadas atrás – e que seus sistemas imunológicos, lembrando-se dessa luta, estavam preparados para o próximo.

Independentemente da drástica mutação, novas variantes do coronavírus provavelmente terão mais em comum com o sars -CoV-2 original do que com o sars -CoV-1, o vírus que causou o surto de sars em 2003. Mesmo assim, o sangue dos “covid – 19 sobreviventes” têm o potencial de neutralizar a cepa de 2003 . 

As vacinas da Pfizer e Moderna, da mesma forma, parecem gerar um grande número de anticorpos que atuam contra a sars -CoV-1 naqueles que também foram infectados com covid-19. “Esses dois vírus abrangem uma distância evolutiva muito grande”, disse Starr. “O fato de que os mesmos anticorpos se ligam a ambos deve nos dar alguma confiança.” Com novas variantes do coronavírus, podemos ver uma diminuição parcial da imunidade, mas, “dada a resposta policlonal”, disse Starr – o fato de que as vacinas geram não um tipo de anticorpo, mas muitos – “quando um conjunto de anticorpos cai na corda, outro vai pegá-lo. Não acho que jamais haverá uma variante que escape completamente de nosso sistema imunológico, nunca vamos limpar a lousa e voltar para uma população totalmente puras. Com o tempo, as infecções que contraímos terão maior probabilidade de serem leves ou assintomáticas. Se esse processo leva um ano, cinco anos, dez anos ou mais, eu não sei.”

Os anticorpos neutralizantes são apenas parte da história e, de certa forma, são a parte menos promissora, as vacinas também geram células B de memória que lembram patógenos previamente encontrados e desencadeiam uma resposta rápida de anticorpos quando os encontram novamente. 

E as células T, que agem após as células terem sido infectadas, podem ser as mais difíceis de serem contornadas por novas variantes, eles identificam uma célula infectada observando quando proteínas virais mastigadas estão presentes em sua superfície, como uma espécie de sinal de perigo, e não são exigentes quanto ao que atacam. “Parece provável que o vírus, às vezes, encontrou maneiras de romper a barreira do anticorpo”, disse-me Alessandro Sette, imunologista de células T do Instituto La Jolla de Imunologia. “Mas tem sido uma tarefa quase impossível para ele escapar das defesas das células T”. A combinação é provavelmente porque, restam questões importantes sobre quanto tempo dura a imunidade. “Eu adoraria dizer que a imunidade dura cinco anos, três meses e sete dias”, disse Sette. “Mas o vírus não existe há muito tempo, pelo que sabemos até agora, a resposta das células T tem sido muito durável”. Sette e seus colegas publicaram dados sugerindo que a memória das células T após uma infecção por coronavírus dura pelo menos oito meses, e talvez mais – eles ainda estão contando. 

A imunidade após a vacinação parece ser ainda mais robusta e eficaz contra as principais variantes do coronavírus , pessoas infectadas pelo sars -CoV-1 há quase duas décadas ainda têm células T que reconhecem esse vírus.

Monica Gandhi, uma médica infectologista da Universidade da Califórnia, em San Francisco, acredita que, como questão de educação pública, não houve discussão suficiente sobre as células T. “Estamos nos perdendo por falar apenas sobre anticorpos”, disse ela. “Falamos sobre anticorpos porque eles são muito fáceis de medir em qualquer laboratório antigo.” Em contraste, verificar as células T de uma pessoa requer “preparação cuidadosa e máquinas de citometria de fluxo enormes, sofisticadas e caras“. 

O foco resultante em anticorpos é “manter todos com medo”, disse Gandhi, ela me contou sobre um paciente dela com leucemia, o câncer causou defeitos graves nas células produtoras de anticorpos da mulher; muito depois de ter sido vacinada, a mulher evitou abraçar sua família ou tirar a máscara, mesmo perto de pessoas que ela sabia que estavam imunizadas.

Gandhi acha que provavelmente veremos variantes do coronavírus mais transmissíveis, mas que o processo não durará para sempre. “Este vírus, como outros, é limitado pela biologia”, disse ela. “Não vamos chegar ao Omega.” As novas variantes, ela acredita, também “não irão alterar fundamentalmente nossa capacidade de controlar o vírus, as vacinas funcionam e vão continuar a funcionar. 

  • O sarampo ainda não está evoluindo para um monstro que foge do sistema imunológico. 
  • A poliomielite não é. 
  • Hep B não é. 

Sim, existem pequenos surtos em comunidades não vacinadas, mas, quando se trata da questão básica de saber se eles superaram as vacinas, a resposta é não!”.

Ao considerar o futuro do coronavírus, voltei repetidamente aos cenários que Roberto Burioni, o virologista italiano, havia delineado durante nossa conversa, no primeiro, o vírus não consegue escapar significativamente da imunidade gerada pela vacina; no segundo, evita partes do sistema imunológico, mas perde parte de sua contagiosidade e virulência; e, no terceiro – o pior cenário e, com sorte, o menos provável – ele sofre mutação em torno das vacinas e continua a infligir sérios danos, causando um grande revés em nossos esforços.

A importação desses cenários depende muito de quem você é e de onde mora, para quem gosta do privilégio da vacinação, a ameaça de uma variante que perfura a imunidade é o que mais assusta. Mas, para bilhões de pessoas desprotegidas em todo o mundo, o espectro da transmissibilidade aumentada é mais preocupante do que o escape imunológico. 

Se eles se tornarem necessários, o mundo desenvolvido quase certamente terá acesso a impulsionadores específicos de variantes muito antes de grande parte do Sul Global; enquanto isso, os idosos e os imunocomprometidos permanecerão vulneráveis, apesar das vacinas, onde houver altos níveis do vírus em circulação. É possível que, em vários momentos, diferentes variantes representando cada cenário venham a dominar em diferentes partes do mundo. Não será uma imagem simples.

O denominador comum é a duração do experimento, em uma sala em Michigan, os frascos no LTEE de Lenski foram tratados com cuidado por décadas. 

  • Não precisamos dar à sars -CoV-2 tanto tempo, o vírus pode controlar sua taxa de mutação, mas, por meio de vacinação e medidas de saúde pública, influenciamos seu suprimento mutacional. 
  • Sempre restará a possibilidade, por mais remota que seja, de que o sars -CoV-2 tropeçará em outro momento do citrato. 
  • Nosso trabalho é fazer tudo o que pudermos para reduzir a probabilidade de que isso aconteça.

Dhruv Khullar , escritor colaborador da The New Yorker, é médico e professor assistente no Weill Cornell Medical College.

Artigo original:

https://www.newyorker.com/science/annals-of-medicine/how-will-the-coronavirus-evolve

 

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