Como desencadear e controlar a regeneração do fígado

WELLCOME TRUST / CANCER RESEARCH UK GURDON INSTITUTE, 17 DE AGOSTO DE 2021

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Capa: Uma seção de tecido hepático, mostrando células mesenquimais (em rosa) contactando e envolvendo as células ductais do fígado (também conhecidas como colangiócitos, em amarelo e azul) durante os estágios finais da regeneração hepática conduzida pelos ductos. Todos os núcleos das células são visíveis em azul. As células mesenquimais, com longas protrusões celulares, lembravam os autores do artigo dos polvos. Crédito: Anna Dowbaj, Meritxell Huch lab, MPI-CBG

Os pesquisadores de Dresden e Cambridge identificam o tipo de célula que regula a regeneração do fígado com o toque.

Desde o tempo de Aristóteles, sabe-se que o fígado humano possui a maior capacidade regenerativa de qualquer órgão do corpo, podendo voltar a crescer mesmo com uma amputação de 70%, o que possibilitou o transplante de doadores vivos. 

Embora o fígado se regenere totalmente com a lesão, os mecanismos que regulam como ativar ou interromper o processo e quando a regeneração é encerrada, ainda são desconhecidos

Pesquisadores do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Molecular (MPI-CBG) em Dresden (Alemanha), do Instituto Gurdon (Cambridge, Reino Unido) e da Universidade de Cambridge (Departamento de Bioquímica) descobriram agora que um tipo de célula regulatória – célula mesenquimal – pode ativar ou interromper a regeneração do fígado

As células mesenquimais o fazem pelo número de contatos que estabelecem com as células em regeneração (células epiteliais). Este estudo sugere que erros no processo de regeneração, que podem dar origem a câncer ou doenças hepáticas crônicas, são causados ​​pelo número errado de contatos entre as duas populações. O trabalho é descrito em artigo publicado na revista. Celular Stem Cell em 02 de agosto nd de 2021.

Os mecanismos moleculares pelos quais as células hepáticas adultas desencadeiam a resposta regenerativa permanecem amplamente desconhecidos.

Aproximadamente 29 milhões de pessoas na Europa sofrem de uma doença hepática crônica, como cirrose ou câncer de fígado, eles são uma das principais causas de morbidade e mortalidade, sendo as doenças hepáticas responsáveis ​​por aproximadamente dois milhões de mortes por ano em todo o mundo. 

Atualmente, não há cura e os transplantes de fígado são o único tratamento para a insuficiência hepática, os cientistas estão, portanto, explorando novas opções para desencadear a capacidade regenerativa do fígado como um meio alternativo para restaurar a função. 

Desenvolvimento de minifígados

Pesquisadores do Instituto Max Planck de Biologia Celular e Molecular e Genética em Dresden, juntamente com colegas do Instituto Gurdon da Universidade de Cambridge, estudam os princípios biológicos da regeneração do fígado adulto. 

Em 2013, Meritxell Huch juntamente com o Prof Hans Clevers, desenvolveram os primeiros organóides do fígado – tecidos hepáticos em miniatura gerados a partir de células do fígado de camundongos em uma placa de laboratório. Os pesquisadores conseguiram até mesmo transplantar o organoide para um camundongo, onde foi capaz de realizar as funções hepáticas. 

Em 2015, eles transferiram com sucesso esta tecnologia de organóide de fígado para cultivar fígado humano em um prato de biópsias de fígado humano e em 2017 desenvolveram um sistema semelhante de câncer de fígado humano. 

O laboratório Huch estava localizado no Instituto Gurdon da Universidade de Cambridge até 2019 e depois foi transferido para o MPI-CBG. 

Uma observação surpreendente e emocionante

Duas células funcionais principais do fígado adulto são os hepatócitos, que realizam muitas das funções do fígado, e as células ductais, que formam a rede de minúsculos dutos que conduzem a bile ao intestino. 

Elas funcionam em conjunto com outras células de suporte, como os vasos sanguíneos ou as células mesenquimais

Para construir organóides do fígado, no início os pesquisadores usavam apenas células ductais do ducto biliar, para aprimorar esse modelo e torná-lo mais semelhante ao fígado real, a doutoranda Lucía Cordero-Espinoza e a pesquisadora de pós-doutorado Anna Dowbaj planejaram construir um organoide hepático mais complexo que melhor imitasse as interações celulares e a arquitetura do tecido hepático adulto. 

Para isso, acrescentaram o mesênquima hepático – um tipo de célula reguladora do tecido conjuntivo, que sustenta a estrutura tubular do ducto biliar. “Colocamos as células mesenquimais ao lado do organoide, formado a partir das células ductais, em uma placa de Petri e vimos que não se tocavam nem se conectavam, como fazem no tecido nativo”, diz Anna Dowbaj. 

Os pesquisadores contataram Florian Hollfelder, da Universidade de Cambridge, que conhecia um método que permite combinar as células em géis minúsculos que permitem que elas se encontrem e estabeleçam contato. 

Anna continua: “Ficamos entusiasmados em ver como nosso novo e mais complexo organoide estava recapitulando a arquitetura do tecido em um prato, então decidimos estudar como as células se comportam e as filmamos em um microscópio. 

Para nossa surpresa, vimos um comportamento totalmente inesperado: o tecido (organoide) encolheu ao contato com as células mesenquimais, mas cresceu na ausência de contato. Este comportamento paradoxal foi muito impressionante,

Menos é mais e mais é menos 

Em um fígado saudável, há um número definido de contatos entre as células ductais e as células mesenquimais, o que diz às células ductais para não fazerem mais de si mesmas e apenas permanecerem como estão. Uma vez que o tecido sofre dano, as células mesenquimais diminuem seu número de contatos com as células ductais, para que possam se multiplicar para reparar o dano. De sua observação, os pesquisadores concluíram que, ao invés do número absoluto de ambos os tipos de células, é o número de contatos celulares que controla quantas células estão sendo produzidas para reparar o tecido danificado. Muitos toques pelas células mesenquimais significa que menos ou nenhuma nova célula ductal está sendo produzida, e menos toques significa que mais células estão sendo produzidas. 

Meritxell Huch, que supervisionou o estudo, conclui: “Esta é a primeira vez que conseguimos tornar esses contatos visíveis e provamos pela primeira vez que eles existem. Conseguimos fazer isso por causa de nossos sistemas organoides. Embora realizemos nossos experimentos em um prato, fora do corpo vivo, pensamos que o mesmo processo está ocorrendo no organismo vivo

Vimos isso em pontos fixos de tempo durante o processo de regeneração de danos, mas, até agora, não pudemos observar isso no organismo vivo porque a tecnologia não está disponível. 

Embora nosso estudo tenha se concentrado nas interações ductal-mesenquimal no fígado, podemos imaginar que mecanismos semelhantes ocorrem em qualquer outro sistema onde o número de células muda dinamicamente, como o pulmão ou o tecido mamário. Claro, no futuro distante, gostaríamos de criar um organoide de fígado com todos os tipos de células. Com esse organoide, você pode testar drogas e ver se elas afetam não apenas as células em regeneração, mas também seu ambiente de suporte. Mas, para isso, precisamos esperar até que a tecnologia esteja disponível.”

Referência: “Os contatos celulares dinâmicos entre o mesênquima periportal e o epitélio ductal atuam como um reostato para a proliferação de células do fígado” por Lucía Cordero-Espinoza, Anna M. Dowbaj, Timo N. Kohler, Bernhard Strauss, Olga Sarlidou, German Belenguer, Clare Pacini, Nuno P. Martins, Ross Dobie, John R. Wilson-Kanamori, Richard Butler, Nicole Prior, Palle Serup, Florian Jug, Neil C. Henderson, Florian Hollfelder e Meritxell Huch, 2 de agosto de 2021, Cell Stem Cell .
DOI: 10.1016 / j.stem.2021.07.002

Artigo original: https://scitechdaily.com/how-to-trigger-and-control-liver-regeneration/

 

 

 

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