Variantes raras de codificação genética associadas à longevidade humana e proteção contra doenças relacionadas à idade – Nature.

A longevidade extrema em humanos tem um forte componente genético, mas não está claro se isso envolve variação genética nas mesmas vias de longevidade encontradas em organismos modelo. 

Usando sequências de exoma inteiro de uma grande coorte de centenários judeus Ashkenazi para examinar o enriquecimento de variantes de codificação raras, descobrimos que a maioria das variantes de codificação raras associadas à longevidade convergem para a sinalização conservada do fator de crescimento 1 insulina / semelhante à insulina e vias de sinalização da proteína quinase ativadora de AMP. 

Centenários têm uma série de variantes de codificação patogênicas raras semelhantes a indivíduos controle, sugerindo que variantes raras detectadas nas vias de longevidade conservadas são protetoras contra patologias relacionadas à idade. 

Na verdade, detectamos um efeito pró-longevidade de variantes de codificação raras na via de sinalização Wnt em indivíduos que abrigam o conhecido alelo de risco comum APOE4.

Disponibilidade de dados

Todas as estatísticas resumidas para a associação de longevidade de variantes de codificação raras em nossa coorte de longevidade judaica Ashkenazi estão disponíveis em http://zdzlab.einsteinmed.org/1/longevity.html . Devido a questões de privacidade para os participantes de nossa pesquisa, os dados genéticos de nível individual do estudo de longevidade de Einstein não estão disponíveis publicamente; entretanto, os dados anônimos serão compartilhados por solicitação de um investigador acadêmico qualificado, desde que a transferência de dados seja aprovada pelo Comitê de Revisão Institucional e regulamentada por um contrato de transferência de material. Os dados da coorte de longevidade alemã fazem parte do PopGen Biobank (Schleswig-Holstein, Alemanha) e podem ser acessados ​​por meio de um formulário de acesso a dados de materiais ( http://www.uksh.de/p2n/Information+for+Researchers.html) Os dados de sequência e fenótipo das coortes do UK Biobank e ADSP estão disponíveis em https://bbams.ndph.ox.ac.uk/ams/ e https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/gap/cgi -bin / study.cgi? study_id = phs000572 , respectivamente. Todos os softwares usados ​​em nossas análises eram de código aberto e estão descritos em Métodos .

Referências

  1. 1

Lopez-Otin, C., Blasco, MA, Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. As marcas de envelhecimento. Cell 153 , 1194–1217 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 2

Kenyon, CJ A genética do envelhecimento. Nature 464 , 504-512 (2010).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 3

Kirkwood, TB Compreendendo a estranha ciência do envelhecimento. Cell 120 , 437–447 (2005).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 4

Campisi, J. et al. Das descobertas na pesquisa do envelhecimento à terapêutica para o envelhecimento saudável. Nature 571 , 183–192 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 5

Kenyon, C., Chang, J., Gensch, E., Rudner, A. & Tabtiang, RA C. mutante elegans que vive duas vezes mais que o tipo selvagem. Nature 366 , 461-464 (1993).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 6

Ayyadevara, S., Alla, R., Thaden, JJ & Shmookler Reis, RJ Longevidade notável e resistência ao estresse de mutantes nulos de PI3K do nematóide. Aging Cell 7 , 13–22 (2008).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 7

Tatar, M. et al. Homólogo do receptor de insulina Drosophila mutante que estende a expectativa de vida e prejudica a função neuroendócrina. Science 292 , 107-110 (2001).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 8

Clancy, DJ et al. Extensão do tempo de vida pela perda de CHICO, uma proteína substrato do receptor de insulina de Drosophila . Science 292 , 104-106 (2001).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 9

Holzenberger, M. et al. O receptor IGF-1 regula o tempo de vida e a resistência ao estresse oxidativo em camundongos. Nature 421 , 182-187 (2003).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 10

Johnson, SC, Rabinovitch, PS & Kaeberlein, M. mTOR é um modulador chave do envelhecimento e das doenças relacionadas com a idade. Nature 493 , 338-345 (2013).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 11

Herskind, AM et al. A herdabilidade da longevidade humana: um estudo de base populacional de 2872 pares de gêmeos dinamarqueses nascidos em 1870-1900. Zumbir. Genet. 97 , 319-323 (1996).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 12

Vijg, J. & Suh, Y. Genetics of longevity and aging. Annu. Rev. Med. 56 , 193–212 (2005).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 13

Christensen, K., Johnson, TE & Vaupel, JW A busca por determinantes genéticos da longevidade humana: desafios e percepções. Nat. Rev. Genet. 7 , 436–448 (2006).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 14

Perls, TT, Bubrick, E., Wager, CG, Vijg, J. & Kruglyak, L. Irmãos de centenários vivem mais. Lancet 351 , 1560 (1998).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 15

Melzer, D., Pilling, LC & Ferrucci, L. The genetics of human envelhecimento. Nat. Rev. Genet. 21 , 88–101 (2020).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 16

Zhang, ZD et al. Genética da longevidade humana extrema para orientar a descoberta de medicamentos para um envelhecimento saudável. Nat. Metab. 2 , 663-672 (2020).

  1. 17

Deelen, J. et al. A análise do conjunto de genes dos dados GWAS para longevidade humana destaca a relevância da sinalização da insulina / IGF-1 e das vias de manutenção dos telômeros. Age 35 , 235–249 (2013).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 18

Broer, L. et al. GWAS de longevidade no consórcio CHARGE confirma candidatura APOE e FOXO3. J. Gerontol. A 70 , 110-118 (2015).

CAS Artigo Google Scholar 

  1. 19

Deelen, J. et al. Uma meta-análise de estudos de associação do genoma identifica vários genes de longevidade. Nat. Comum. 10 , 3669 (2019).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 20

Cash, TP et al. Sequenciamento de exoma de três casos de longevidade familiar excepcional. Aging Cell 13 , 1087–1090 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 21

Nygaard, HB et al. Sequenciamento completo do exoma de uma coorte de longevidade excepcional. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 74 , 1386–1390 (2018).

  1. 22

Shindyapina, AV et al. A carga da linha germinativa de variantes raras e prejudiciais afeta negativamente a expectativa de saúde e a vida útil do ser humano. eLife 9 , e53449 (2020).

PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 23

Guha, S. et al. Implicações para saúde e doença na assinatura genética da população judaica Ashkenazi. Genome Biol. 13 , R2 (2012).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 24

Hunt, RC, Simhadri, VL, Iandoli, M., Sauna, ZE & Kimchi-Sarfaty, C. Exposing synonymous mutations. Trends Genet. 30 , 308–321 (2014).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 25

Lee, S., Abecasis, GR, Boehnke, M. & Lin, X. Análise de associação de variante rara: desenhos de estudo e testes estatísticos. Sou. J. Hum. Genet. 95 , 5-23 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 26

Rentzsch, P., Witten, D., Cooper, GM, Shendure, J. & Kircher, M. CADD: predicting the deletiousness of variables in the human genome. Nucleic Acids Res. 47 , D886 – D894 (2019).

CAS Artigo Google Scholar 

  1. 27

Sundaram, L. et al. Predizendo o impacto clínico da mutação humana com redes neurais profundas. Nat. Genet. 50 , 1161–1170 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 28

Fafian-Labora, J. et al. A atividade de FASN é importante para os estágios iniciais da indução da senescência. Cell Death Dis. 10 , 318 (2019).

PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 29

Brosh, RM Jr. & Bohr, VA Human premature age, DNA repair and RecQ helicases. Nucleic Acids Res. 35 , 7527–7544 (2007).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 30

Lin, JR, Zhang, Q., Cai, Y., Morrow, BE & Zhang, ZD Priorização de genes de risco baseados em variantes raras integrados em estudos de sequenciamento de caso-controle de doenças. PLoS Genet. 13 , e1007142 (2017).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 31

Tasan, M. et al. Seleção de genes causais a partir de estudos de associação do genoma por meio de sub-redes funcionalmente coerentes. Nat. Methods 12 , 154–159 (2015).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 32

Lupton, MK et al. O papel das variantes da sequência do gene ABCA1 no risco de doença de Alzheimer. J. Alzheimers Dis. 38 , 897–906 (2014).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 33

Sims, R. et al. Variantes de codificação raras em PLCG2, ABI3 e TREM2 implicam imunidade inata mediada por microglial na doença de Alzheimer. Nat. Genet. 49 , 1373–1384 (2017).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 34

Liu, DJ & Leal, SM Estratégias de replicação para estudos de associação de traços complexos de variantes raras via sequenciamento de próxima geração. Sou. J. Hum. Genet. 87 , 790–801 (2010).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 35

Beecham, GW et al. O Projeto de Sequenciamento da Doença de Alzheimer: desenho do estudo e seleção da amostra. Neurol. Genet. 3 , e194 (2017).

PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 36

Lek, M. et al. Análise da variação genética codificadora de proteínas em 60.706 humanos. Nature 536 , 285–291 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 37

Mahley, RW Apolipoprotein E: from cardiovascular disease to neurodegenerative disorder. J. Mol. Med. 94 , 739–746 (2016).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 38

Erikson, GA et al. Sequenciamento do genoma completo de uma coorte de envelhecimento saudável. Cell 165 , 1002–1011 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 39

Eichner, JE et al. Polimorfismo da apolipoproteína E e doença cardiovascular: uma revisão HuGE. Sou. J. Epidemiol. 155 , 487–495 (2002).

PubMed Artigo Google Scholar 

  1. 40

Liu, H. et al. Sinalização Wnt aumentada em um modelo de envelhecimento acelerado de mamíferos. Science 317 , 803–806 (2007).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 41

Kirkwood, TB & Finch, CE Envelhecimento: o antigo verme gira mais lentamente. Nature 419 , 794–795 (2002).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 42

Kirkwood, TB et al. O que explica a grande variação no tempo de vida de organismos geneticamente idênticos criados em um ambiente constante? Mech. Aging Dev. 126 , 439–443 (2005).

PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 43

Caruso, A. et al. Inibição da via de sinalização canônica Wnt pela apolipoproteína E4 em células PC12. J. Neurochem. 98 , 364–371 (2006).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 44

Klaus, A. & Birchmeier, W. Wnt signaling and its impact on development and cancer. Nat. Rev. Cancer 8 , 387-398 (2008).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 45

Palomer, E., Buechler, J. & Salinas, PC Wnt sinalizando desregulação no envelhecimento e cérebro de Alzheimer. Frente. Cell Neurosci. 13 , 227 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 46

Ng, LF et al. Sinalização WNT em doenças. Cells 8 , 826 (2019).

CAS PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 47

Timmers, PR et al. A genômica da expectativa de vida de 1 milhão de pais implica novos caminhos e doenças comuns e distingue as chances de sobrevivência. eLife 8 , e39856 (2019).

  1. 48

Yang, J. et al. MiR-34 modula o tempo de vida de Caenorhabditis elegans por meio da repressão do gene de autofagia atg9. Age 35 , 11–22 (2013).

Artigo CAS Google Scholar 

  1. 49.

Piazzesi, A. et al. A variante H3.3 da histona independente da replicação controla o tempo de vida dos animais através da regulação de programas de transcrição pró-longevidade. Cell Rep. 17 , 987–996 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 50

Reichwald, K. et al. Alto conteúdo repetido em tandem no genoma do peixe anual de vida curta Nothobranchius furzeri : um novo modelo de vertebrado para pesquisa de envelhecimento. Genome Biol. 10 , R16 (2009).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 51

Claro, MM et al. Evolução de uma repetição em tandem específica para humanos associada com ALS. Sou. J. Hum. Genet. 107 , 445-460 (2020).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 52

Chang, CC et al. PLINK de segunda geração: enfrentando o desafio de conjuntos de dados maiores e mais ricos. Gigascience 4 , 7 (2015).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 53

Dewey, FE et al. Variantes de inativação em ANGPTL4 e risco de doença arterial coronariana. N. Engl. J. Med. 374 , 1123–1133 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 54

Das, S. et al. Serviço e métodos de imputação de genótipos de última geração. Nat. Genet. 48 , 1284–1287 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 55

McCarthy, S. et al. Um painel de referência de 64.976 haplótipos para imputação de genótipos. Nat. Genet. 48 , 1279–1283 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 56

Euesden, J., Lewis, CM & O’Reilly, PF PRSice: software de pontuação de risco poligênico. Bioinformatics 31 , 1466–1468 (2015).

CAS PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 57

Choi, SW & O’Reilly, PF PRSice-2: software de pontuação de risco poligênico para dados em escala de biobanco. Gigascience 8 , giz082 (2019).

PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 58

Jansen, IE et al. A meta-análise do genoma identifica novos loci e vias funcionais que influenciam o risco da doença de Alzheimer. Nat. Genet. 51 , 404-413 (2019).

  1. 59.

Nikpay, M. et al. Uma abrangente meta-análise de associação do genoma baseada em 1.000 genomas de doença arterial coronariana. Nat. Genet. 47 , 1121–1130 (2015).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 60

Mahajan, A. et al. Mapeamento preciso de loci de diabetes tipo 2 para resolução de variante única usando imputação de alta densidade e mapas de epigenoma específicos de ilhotas. Nat. Genet. 50 , 1505–1513 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 61

Malik, R. et al. Estudo de associação do genoma multiancestry de 520.000 indivíduos identifica 32 loci associados com AVC e subtipos de AVC. Nat. Genet. 50 , 524–537 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 62

Schumacher, FR et al. As análises de associação de mais de 140.000 homens identificam 63 novos loci de suscetibilidade ao câncer de próstata. Nat. Genet. 50 , 928–936 (2018).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 63

Michailidou, K. et al. A análise de associação identifica 65 novos loci de risco de câncer de mama. Nature 551 , 92–94 (2017).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 64

Wolpin, BM et al. O estudo de associação de todo o genoma identifica vários loci de suscetibilidade para o câncer de pâncreas. Nat. Genet. 46 , 994–1000 (2014).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 65

Wang, X. Firth regressão logística para testes de associação de variantes raras. Frente. Genet. 5 , 187 (2014).

PubMed PubMed Central Google Scholar 

  1. 66

Wu, MC et al. Teste de associação de variante rara para dados de sequenciamento com o teste de associação de kernel de sequência. Sou. J. Hum. Genet. 89 , 82-93 (2011).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 67

Flannick, J. et al. Sequenciamento de exoma de 20.791 casos de diabetes tipo 2 e 24.440 controles. Nature 570 , 71-76 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 68

Chen, J., Bardes, EE, Aronow, BJ & Jegga, AG ToppGene Suite para análise de enriquecimento de lista de genes e priorização de genes candidatos. Nucleic Acids Res. 37 , W305 – W311 (2009).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 69

Kuleshov, MV et al. Enrichr: uma atualização de 2016 do servidor da web de análise de enriquecimento de conjunto de genes abrangente. Nucleic Acids Res. 44 , W90 – W97 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 70

Raudvere, U. et al. g: Profiler: um servidor web para análise de enriquecimento funcional e conversões de listas de genes (atualização de 2019). Nucleic Acids Res. 47 , W191 – W198 (2019).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 71

Subramanian, A. et al. Análise de enriquecimento de conjuntos de genes: uma abordagem baseada no conhecimento para interpretar perfis de expressão em todo o genoma. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102 , 15545–15550 (2005).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 72

Oakes, D. & Peterson, DR Métodos de sobrevivência: tópicos adicionais. Circulation 117 , 2949–2955 (2008).

PubMed Artigo PubMed Central Google Scholar 

  1. 73

Chen, H. et al. Avaliação abrangente de algoritmos computacionais na previsão de mutações do driver do câncer. Genome Biol. 21 , 43 (2020).

PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 74

Flachsbart, F. et al. A análise de imunochip identifica a associação da região RAD50 / IL13 com a longevidade humana. Aging Cell 15 , 585–588 (2016).

CAS PubMed PubMed Central Artigo Google Scholar 

  1. 75

Muller, N. et al. O bloqueio da IL-6 por anticorpos monoclonais inibe a expressão da apolipoproteína (a) e a síntese da lipoproteína (a) em humanos. J. Lipid. Res. 56 , 1034–1042 (2015).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

  1. 76

Van Hout, CV et al. Sequenciamento e caracterização de exoma de 49.960 indivíduos no Biobank do Reino Unido. Nature 586 , 749-756 (2020).

PubMed PubMed Central Artigo CAS Google Scholar 

 

Compartilhe em suas Redes Sociais