Epigenética, a ciência incompreendida que pode lançar uma nova luz sobre o envelhecimento

The Guardian – Laura SpinneyDom, 10 de outubro de 2021

Capa: Ilustração de Philip Lay. O estudo do epigenoma veio com alegações de que o trauma poderia ser herdado, mas agora os pesquisadores estão mais entusiasmados com seu potencial para medir o risco de doenças.

Há pouco mais de uma década, foi publicado um punhado de estudos científicos que pareciam mostrar que sobreviventes de atrocidades ou desastres como o Holocausto e a fome holandesa de 1944-45 haviam passado para seus filhos as cicatrizes biológicas dessas experiências traumáticas.

Os estudos causaram sensação, ganhando seu próprio documentário da BBC Horizon e capa da Time (também escrevi sobre eles, para a New Scientist) – e não é de admirar, as implicações alucinantes eram que o DNA não era o único modo de herança biológica e que as características adquiridas por uma pessoa em vida podiam ser herdadas. Uma vez que recebemos nosso complemento total de genes na concepção e ele permanece essencialmente inalterado até nossa morte, essa informação foi pensada para ser transmitida por meio de marcas químicas em genes chamados de “marcas epigenéticas” que aumentam ou diminuem a produção desses genes. 

O fenômeno, conhecido como herança epigenética transgeracional, chamou a atenção do público, em parte porque parecia nos libertar da tirania do DNA, o determinismo genético estava morto.

Uma década depois, o caso da herança epigenética transgeracional em humanos desmoronou. Os cientistas sabem que isso acontece nas plantas e – fracamente – em alguns mamíferos. Eles não podem descartar isso nas pessoas, porque é difícil descartar qualquer coisa na ciência, mas não há nenhuma evidência convincente para isso e nenhum mecanismo fisiológico conhecido pelo qual poderia funcionar. 

Um achado bem documentado por si só parece apresentar um grande obstáculo para ele: exceto em distúrbios genéticos muito raros, todas as marcas epigenéticas são apagadas do material genético de um óvulo e espermatozóides humanos logo depois que seus núcleos se fundem durante a fertilização. “Os padrões [epigenéticos] são estabelecidos de novo a cada geração”, diz o geneticista Bernhard Horsthemke, da Universidade de Duisburg-Essen, na Alemanha.

Mesmo na época, os céticos apontavam que era terrivelmente difícil separar as contribuições genéticas, epigenéticas e ambientais para as características herdadas, por um lado, uma pessoa compartilha o ambiente de sua mãe desde o útero, de modo que o epigenoma dessa pessoa pode vir a se parecer com o de sua mãe sem que nenhuma informação seja transmitida pela linha germinativa ou pelas células reprodutivas. 

Na última década, os fios se tornaram ainda mais emaranhados, porque as marcas epigenéticas estão em grande parte sob controle genético, alguns genes influenciam o grau em que outros genes são anotados – e isso aparece em estudos de gêmeos, em que certos padrões epigenéticos são mais semelhantes em gêmeos idênticos do que em não idênticos.

Isso levou os pesquisadores a pensar no epigenoma menos como a linguagem em que o ambiente comanda os genes, e mais como uma maneira pela qual os genes se ajustam para responder melhor a um ambiente imprevisível. “A epigenética é freqüentemente apresentada como estando em oposição à genética, mas na verdade as duas coisas estão interligadas”, diz Jonathan Mill, um epigeneticista da Universidade de Exeter. A relação entre eles ainda está sendo elaborada, mas para o geneticista Adrian Bird, da Universidade de Edimburgo, o papel do meio ambiente na formação do epigenoma foi exagerado. “Na verdade, as células enfrentam muitos problemas para se isolar dos insultos ambientais”, diz ele.

Qualquer que seja essa relação, o estudo da epigenética parece reforçar o caso de que não é natureza versus criação, mas natureza mais criação (portanto, o determinismo genético ainda está morto). E qualquer que seja a contribuição do epigenoma, ele não parece se traduzir através das gerações.

Todos os pesquisadores mencionados lamentam o fato de que a herança epigenética transgeracional ainda é o que a maioria das pessoas pensam quando ouve a palavra epigenética, porque a última década também testemunhou avanços empolgantes no campo, em termos da luz que lançou sobre a saúde humana e doença. As marcas que se acumulam nas células somáticas – ou seja, todas as células do corpo, exceto as reprodutivas – revelaram-se muito informativas sobre elas, e as novas tecnologias tornaram mais fácil sua leitura.

Um modelo de metilação do DNA – o processo que modula os genes. A influência do ambiente ou estilo de vida neste processo está sendo estudada. Fotografia: Laguna Design / Science Photo Library

Pessoas diferentes definem epigenética de maneiras diferentes, o que é outra razão pela qual o campo é mal compreendido. Alguns o definem como modificações na cromatina, o pacote que contém o DNA dentro dos núcleos das células humanas, enquanto outros incluem modificações no RNA. O DNA é modificado pela adição de grupos químicos. 

A metilação, quando um grupo metil é adicionado, é a forma de modificação do DNA mais estudada, mas o DNA também pode ser marcado com grupos hidroximetil, e as proteínas do complexo da cromatina também podem ser modificadas.

Os pesquisadores podem gerar mapas de metilação do DNA em todo o genoma e usá-los para rastrear o envelhecimento biológico, que, como todos sabem, não é o mesmo que envelhecimento cronológico. Os primeiros “ relógios epigenéticos ” foram estabelecidos para o sangue e mostraram fortes associações com outras medidas de envelhecimento do sangue, como pressão arterial e níveis de lipídios. Mas a assinatura epigenética do envelhecimento é diferente em diferentes tecidos, portanto, eles não poderiam dizer muito sobre, digamos, o cérebro ou o fígado. Os últimos cinco anos viram a descrição de muito mais relógios epigenéticos específicos para tecidos.

O grupo de Mill está trabalhando em um relógio cerebral, por exemplo, que ele espera correlacionar com outros indicadores de envelhecimento no córtex. Ele já identificou o que acredita ser uma assinatura epigenética de doenças neurodegenerativas. “Somos capazes de mostrar diferenças robustas na metilação do DNA entre indivíduos com e sem demência, que estão fortemente relacionadas à quantidade de patologia que eles têm em seus cérebros”, diz Mill. Ainda não é possível dizer se essas diferenças são causa ou consequência da patologia, mas fornecem informações sobre os mecanismos e genes que são interrompidos no processo da doença, que podem orientar o desenvolvimento de novos testes diagnósticos e tratamentos. 

Se um sinal pudesse ser encontrado no sangue, digamos, correlacionado com o sinal do cérebro que eles detectaram, poderia formar a base de um teste de sangue preditivo para demência.

Detalhes sobre o hábito de fumar podem ser detectados no epigenoma – os pesquisadores estão trabalhando em uma aplicação clínica para essas observações. Fotografia: Chris Rout / Alamy

Enquanto Bird e outros argumentam que o epigenoma está predominantemente sob controle genético, alguns pesquisadores estão interessados ​​nos vestígios que certos insultos ambientais deixam lá. Fumar, por exemplo, tem uma assinatura epigenética clara. “Eu poderia dizer com bastante precisão, com base no perfil de metilação do DNA, se alguém era fumante ou não, e provavelmente quanto fumou e por quanto tempo fumou”, diz Mill.

James Flanagan, do Imperial College London, está entre aqueles que estão explorando esse aspecto do epigenoma para tentar entender como fatores de estilo de vida, como fumo, álcool e obesidade, influenciam o risco de câncer. Na verdade, o câncer é a área onde há mais entusiasmo em termos da aplicação clínica da epigenética. Uma ideia, diz Flanagan, é que, uma vez informada sobre o risco, a pessoa pode fazer ajustes no estilo de vida para reduzi-lo.

Drogas que remodelam o epigenoma têm sido usadas terapeuticamente em pessoas já diagnosticadas com câncer, embora tendam a ter efeitos colaterais ruins porque seu impacto epigenético é muito amplo. Outros medicamentos amplamente prescritos e que apresentam poucos efeitos colaterais podem funcionar, pelo menos parcialmente, por meio do epigenoma. Com base na observação surpreendente de que o risco de câncer de mama é reduzido em mais da metade em pacientes com diabetes que tomaram metformina por um longo tempo, o grupo de Flanagan está investigando se esse efeito protetor é mediado por padrões epigenéticos alterados.

Enquanto isso, a empresa americana Grail – que acaba de ser comprada, de forma controversa, pela gigante do sequenciamento de DNA Illumina – apresentou um teste para mais de 50 cânceres que detecta padrões alterados de metilação no DNA que circula livremente no sangue.

Com base em dados disponíveis publicamente sobre suas taxas de falso-positivo e falso-negativo, o teste do Graal parece muito promissor, diz Tomasz K. Wojdacz, que estuda epigenética clínica na Pomeranian Medical University em Szczecin, Polônia. Mas mais dados são necessários e estão sendo coletados agora em um grande ensaio clínico no NHS. A ideia é que o teste seja usado para rastrear populações, identificando indivíduos em risco que serão orientados para procedimentos diagnósticos mais clássicos, como biópsias de tecidos específicos. Pode ser um trocador de jogo no câncer, pensa Wojdacz, mas também levanta dilemas éticos, que terão de ser resolvidos antes de serem implementados. “Imagine que alguém obteve um resultado positivo, mas outras investigações não revelaram nada”, diz ele. “Você não pode colocar esse tipo de carga psicológica em um paciente. ”

No mês passado, o NHS lançou um teste de exame de sangue Galleri do Graal, projetado para detectar modificações epigenéticas que identificam mais de 50 tipos de câncer. Fotografia: Graal

O júri está decidido se é possível retroceder o relógio epigenético, esta questão é o assunto de uma investigação séria, mas muitos pesquisadores temem que, à medida que uma onda de cosméticos epigenéticos chega ao mercado, as pessoas estão gastando seu dinheiro com base em alegações cientificamente não comprovadas. 

A ciência apenas arranhou a superfície do epigenoma, diz Flanagan. “A velocidade com que essas coisas acontecem e a velocidade com que podem voltar não é conhecida. ” Pode ser o destino de toda jovem ciência ser mal interpretado, isso ainda é verdade para os epigenéticos, mas pode estar prestes a mudar.

Sequenciando o epigenoma

Até recentemente, o sequenciamento do epigenoma era um processo relativamente lento e caro, para identificar todas as Tags de metila no genoma, por exemplo, seriam necessários dois esforços de sequenciamento distintos e uma manipulação química intermediária. Nos últimos anos, entretanto, tornou-se possível sequenciar o genoma e seu padrão de metilação simultaneamente, reduzindo pela metade o custo e dobrando a velocidade.

A Oxford Nanopore Technologies, empresa britânica responsável por grande parte do rastreamento da disseminação global das variantes do Covid-19, que flutuou na Bolsa de Valores de Londres na semana passada, oferece essa tecnologia. Ele funciona empurrando o DNA através de um orifício em nanoescala enquanto a corrente passa pelos dois lados. O DNA consiste em quatro bases ou letras – A, C, G e T – e como cada uma tem uma forma única no nanopore, ela distorce a corrente de uma forma única e mensurável. Uma base metilada tem sua própria forma distinta, o que significa que pode ser detectada como uma quinta letra.

A empresa norte-americana Illumina , que lidera o mercado global de sequenciamento de DNA, oferece uma técnica diferente, e o químico Shankar Balasubramanian, da Universidade de Cambridge, disse que sua empresa, Cambridge Epigenetix, em breve anunciará sua própria tecnologia de sequenciamento epigenético – que poderia adicionar um sexta letra na forma de marcadores de hidroximetil.

As modificações de proteínas ainda precisam ser sequenciadas separadamente, mas algumas pessoas incluem modificações de RNA em sua definição de epigenética e pelo menos algumas dessas tecnologias podem detectá-las também – o que significa que têm o poder de gerar enormes quantidades de novas informações sobre como nosso material genético é modificado em nossa vida. É por isso que Ewan Birney, que co-dirige o Instituto Europeu de Bioinformática em Hinxton, Cambridgeshire, e que é consultor da Oxford Nanopore, diz que o sequenciamento epigenético está prestes a revolucionar a ciência: “Estamos abrindo um mundo inteiramente novo”.

Artigo original: https://www.theguardian.com/science/2021/oct/10/epigenetics-the-misunderstood-science-that-could-shed-new-light-on-ageing

 

 

 

Compartilhe em suas Redes Sociais